抽象
重症急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行的规模以前所未有的方式将免疫学推向了公众的视野。在本文中，这是部分评论，也是部分评论，我们认为，与同事讨论科学的正常节奏无法向公众和媒体正确传达对SARS-CoV-2免疫应答的可能性。结果，生物学上令人难以置信的结果与数十年来病毒免疫学设定的原理具有同等的重要性。毫不奇怪，可疑的结果和危言耸听的新闻媒体文章填补了空白。我们建议强调基于先前的发现来设定期望，同时避免过度使用的假设为零的方法。在回顾了冠状病毒和其他急性病毒感染后抗体介导的免疫后，我们认为，除少数例外，保护性体液免疫的发展已超过一年是正常的。对SARS-CoV-2的免疫可能遵循相同的模式。
介绍
严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行以前所未有的方式将免疫学推向了公众的视野，Ab测试的讨论在公共媒体中也变得司空见惯，促使我们撰写此简短评论以表达我们的理解在这种新出现的病毒感染的背景下，一般来说，对感染的体液免疫力是很低的。在撰写本文时，SARS-CoV-2已感染了近1800万人，并杀死了675,000多人。这种全球性流行病的规模在我们一生中是前所未有的。结果，这种病毒受到了科学家和公众的空前关注。在撰写本文时，已经发表了将近30,000篇PubMed索引的文章，这些文章引起了SARS-CoV-2和COVID-19。鉴于该病毒是在2019年12月首次报道的（1， 2），调查和发表的速度使SARS-CoV-2成为历史上研究最多的病毒。导航，过滤和向公众和媒体传播这些大量信息的工作已经落到了来自各种不同学科的期刊编辑和科学家身上。这些是我们很少有人准备的任务。所说的话以及如何解释和公开审查的含义比我们迄今为止所面临的任何事情都要大，而且幸运的是，它将再次面临。
与公众，决策者和媒体沟通
在出版物，赠款申请和访谈中，通常都避免使用“对流程X的理解不充分”。科学最终是减少不确定性的过程。绝对确定性几乎是不可能的，因此其他科学家认为表达特定问题的细微方法表达缺乏详细知识的方法被视为成熟，高完整性工作的标志，并为研究细节提供了合理的理由。一个问题的深度。但是，在COVID-19大流行的背景下，此类声明通常会产生误导，并且可能完全有害。在科学中，先验知识通常会设定一系列期望，围绕这些期望，不确定性会狭窄地集中在中心。作为科学家，我们暗中了解此类陈述的细微差别和含义。然而，在危机开始之初，许多人，包括这种观点和评论的一些作者被接受媒体采访时，我们与其他科学家交流的标准方式所产生的意想不到的影响就变得显而易见。
的确，对SARS-CoV-2免疫反应的动力学，保护性先天性和适应性细胞的免疫表型以及其他关键细节的了解很少。然而，很少有免疫学家认为感染的受试者在清除病毒后可能不会产生免疫力。确实，感染后免疫的确切持续时间是未知的，但是不可能持续数周。当我们表达不确定性时，根据我们的常规惯例，根据我们从其他病毒感染中获得的经验，媒体经常将极不可能的结果描述为与我们预期的结果相同的可能性。包括疾病控制与预防中心和世界卫生组织（WHO）在内的公共卫生组织也做出了类似的有问题的“缺乏证据”声明，涉及口罩，免疫后感染以及在大学校园中对无症状个体进行测试的功效（3–5）。这些声明对遏制社区传播的努力产生了现实的不利影响，并且至今仍然具有现实的不利影响。一旦出现这种选择，他们可能还会对疫苗和治疗剂产生不必要的怀疑和犹豫。
在清楚地交流我们的思想后，从自己的一些不幸中吸取了教训，我们建议进行细微但有意义的调整。考虑一下这样的说法：“我们不知道免疫能持续多长时间。”作为比较，考虑另一种说法：“我们不确定免疫能持续多长时间，但是如果它类似于第一种SARS冠状病毒，它将至少持续数年。”两种说法在事实上都是正确的，但是对公众的影响却截然不同。我们采取了后一种方法。但是，要成功采用此策略，对原始数据和先前文献进行严格评估对于形成我们的答案基础至关重要。有什么证据表明SARS-CoV-2感染引起免疫力和对随后感染的抵抗力，免疫力可持续多长时间？我们如何将我们从抗体反应中学到的知识应用于诊断和血清学检查的解释？疫苗有多大可能保护公众以及弱势人群？这些问题通常在我们将在下面讨论的上下文中的日常讨论中出现。我们在文献中找到了相关的例子，这些例子可以为设定期望和回答这些问题提供基础。
定义“免疫”
首先，需要对“免疫力”保持一致的定义。为了本文的目的，免疫的操作性和客观定义是一种增加引起感染，疾病和传播所需的接种量的状态。因此，免疫力的丧失意味着对急性病毒感染的敏感性相同，就好像免疫学上的天真。尽管在这篇综述中，我们着重于体液免疫，重点是长寿命浆细胞（LLPC）衍生的血清Abs，但许多细胞类型都有助于抵抗力和免疫记忆。记忆B细胞和T细胞的子集在感染部位建立了局部驻留，而其他的则循环巡逻以暴露远端（6, 7）。 NK细胞形成了一种具有细胞因子功能的记忆细胞（8, 9），并且骨髓谱系可以长时间维持表观遗传启动状态（10）。因此，这些和其他成分的总和就是免疫力。
关于SARS-CoV-2免疫和再感染的最初困惑
在大流行的早期阶段，开始有报道称患者的病毒RNA呈阳性，然后呈阴性，然后在较短时间内连续呈阳性（11）。韩国疾病控制与预防中心（KCDC）报道了表现出这种模式的此类受试者数量最多。在最后一次PCR阳性结果发生时，一部分此类患者传闻出现了持续症状或新症状。尽管KCDC和许多接受采访的科学家都没有考虑到这些患者在这么短的时间内被再次感染，但这种细微差别在新闻媒体中消失了。然后，世卫组织发布了以下声明：“目前没有证据表明从COVID-19中康复并具有抗体的人受到第二次感染的保护。”不幸的是，这些非语言学陈述可以为疫苗怀疑论者提供燃料。
同时，KCDC和世界各地的科学家积累了证据，证明再感染并不能解释这些发现，而且免疫力几乎可以肯定会确保清除原发感染。 凯迪克进行的广泛研究表明，阴性结果后PCR阳性的患者无法检测到传染性病毒（11）。患者返回家园后对亲戚的联系追踪显示，没有一个传播病例（11）。这些数据为异常的PCR模式提供了一些可能的解释。首先，第二个PCR结果代表假阴性。确实，假阴性结果可以达到此类测试的30％，因此从数学上可以预期，这些类型的模式会以某种频率出现（12）。在这种情况下，患者最初可能尚未清除感染，从而解释了随后的阳性结果。这种解释的推论是病毒复制可能仍在进行，但中和抗体的存在阻止了随后的培养和社区传播。其次，最后的PCR分析可能只是检测了从死亡细胞释放的病毒基因组残留物或非感染性颗粒，而不是真正的感染性病毒。与这种解释一致的是，最近的一项类似研究表明，通过测序可以在此类患者中回收RNA片段而不是完整的病毒基因组，而无法培养出可培养的病毒，也无法检测到病毒传播（C.Yang，M.Jiang， X。Wang，X.Tang，S.Fang，H.Li，Zuo Q，Jiang Y，Zhong，Q.Chen等，手稿发表在medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.07.21.20125138）。
免疫力和抗再感染能力。
同时，几个小组报告了SARS-CoV-2感染和清除后免疫力的明确证据。血清转化和中和抗体的产生，这是保护多种感染和几乎所有疫苗的最佳关联（13），在几乎所有确诊COVID-19（14）。对于大多数急性病毒感染和接种疫苗后，中和抗体的存在与免疫功能明显相关（13），几乎可以肯定，它至少可以部分抵抗随后的感染。的确，在这段时间也报道了住院患者的首个恢复期血浆被动转移研究（15, 16）。尽管这些研究很小，并且没有安慰剂组，但血浆转移后不久，病毒载量急剧下降，患者预后得到改善。随后在其他机构进行的恢复性血浆研究继续表明有益处，尤其是如果尽早服用（参考资料 17 和S.T. H。 刘，H.-M. 林，I.Baine，A.Wajnberg，JP Gumprecht，F.Rahman，D.Rodriguez，P.Tandon，A。 20.20102236）。另一证据来自猕猴的实验性感染。首次感染清除后两周，这些猕猴对SARS-CoV-2的大剂量再攻击具有完全的抵抗力（参考文献 18 和包宝华（D. W. 邓），高慧（C. 肖），刘洁（J. 刘），薛洁宜（Q. DOI：10.1101 / 2020.03.13.93.9226）。总而言之，这些研究证明了人们的期望，即清除急性病毒感染后可以免疫。
有些人至少在某些病毒性Ags之前不会血清转化感染，这是完全有可能的，特别是如果他们迅速清除了局部上呼吸道感染。也许在这些情况下，免疫力的持久性是短暂的，并且有可能再感染，正如最近在一些传闻中报道的那样。但是，似乎没有发生血清转化的个体百分比（某些研究声称）不太可能，在10％到80％之间（参考资料 19 和T. Sekine，A。Perez-Potti，O。Rivera-Ballesteros，K。Strålin，J.-B。 Gorin，A.Olsson，S.Llewellyn-Lacey，H.Kamal，G.Bogdanovic，S.Muschiol等，手稿张贴在bioRxiv，DOI：10.1101 / 2020.06.29.174888； T. 刘，S. 吴，H. 陶，G.Zeng，F.Zhou，郭F.和/或间接估算，包括没有经过PCR确认的感染的个体。其他严格的研究表明，即使确诊为轻度感染，在确诊感染后血清转换几乎是普遍的（14, 20–23）。在得到证据的情况下，“有可能再感染COVID-19的发展中抗体的患者不太可能再次感染”，这将传达一种保证的信息，而不是歇斯底里，并且与所收集的证据完全一致。
SARS-CoV2的Ab测试和数据解释面临的挑战。
尽管我们认为WHO最初关于Abs和再感染的声明没有达到目标，但合理的关注是，Ab检测呈阳性表示免疫的程度。从2020年3月开始，市场泛滥成灾的现场护理血清学测试，以定义先前的SARS-CoV-2暴露水平，并推测免疫力。这些产品已获美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用许可销售，该机制是针对最初针对病毒RNA的RT-PCR测试的短缺而采用的。但是，这些测试中许多都表现不佳，达到了假阳性率，接近目标人群的真正血清阳性率。加利福尼亚大学旧金山分校的独立验证显示，与传统的ELISA相比，这些测定法大多数都不可靠，特异性和灵敏度均较差（JD Whitman，J.Hiatt，CT Mowery，BR Shy，R.Yu，TN Yamamoto ，U。Rathore，GM Goldgof，C。Whitty，JM 求爱等人的手稿，发表于medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.04.25.20074856）。随后，美国食品药品监督管理局（Food 和 Drug Administration）移除了许多此类产品。不幸的是，在这些有缺陷的即时医疗侧向流动检测与可靠的标准血清学ELISA之间的区别已经消失了，其中一些性能异常出色，并且与病毒中和效价一致（21, 22, 24）。这种怀疑已在新闻媒体中被放大，并有可能使传染病流行病学家失去监测社区传播的宝贵工具，也失去了治疗正在治疗血浆中COVID-19受试者的医生的能力，这些受试者被证明含有保护性抗SARS-CoV-2 Abs。
许多即时检验的预期用途之一是根据Ab同种型区分感染时机。由于原发性B细胞反应通常始于IgM的分泌，因此可以推测这种Ab同种型的产生将证明近期和可能正在进行的感染和病毒脱落。相反，IgG将代表感染和恢复的后期阶段。这种解释具有实际的后果，因为包括雇主在内的一些雇主，包括亚利桑那州图森大学医学中心图森分公司，要求对IgM检测呈阳性但如果检测到SARS-CoV-2特异性IgG则免除此要求的员工进行隔离。
B细胞对急性病毒感染的反应基础
细胞外和生发中心衍生的抗体对感染的反应决定了血清抗体滴度。
尽管在临床中广泛使用IgM / IgG比率来表明感染是近期感染（仅IgM），进行中的急性感染（IgM和IgG）或在一段时间之前发生（仅IgG），但血清学数据的这种解释是与模型Ags相反，对感染的体液免疫过度简化。急性感染后B细胞浆母细胞迅速发育，这些反应提供了最早的可测量血清Abs波动。与从生发中心反应发展而来的浆细胞不同，后者大多是Ig类别转换的，这些“卵泡性” B细胞反应会产生IgM以及类别转换的IgG和IgA，这取决于所涉及的淋巴组织和淋巴结。感染诱导的细胞因子环境（ Fig. 1）。呼吸道感染可诱导IgM，IgG和IgA，正如感染SARS-CoV-2的患者的确发现的那样（参考文献 14, 25和M. 求爱druff，R.Ramonell，K.Cashman，D.Nguyen，A.Saini，N。 DOI：10.1101 / 2020.04.29.20083717）。根据目前对这些主要依赖T的反应的了解，我们并不期望IgM反应必须先于类别转换反应，因为在B细胞活化和克隆扩增过程中会迅速诱导类别转换（26–28），然后再分化为分泌IgM或IgG的细胞。鉴于卵泡外B细胞反应似乎不需要持续的“ T细胞帮助”（27），由于通过CD40–CD40L的相互作用强烈诱导了AID（一种促进类开关重组的酶）的诱导，因此IgM的产生可能会受到青睐。最近已认识到，次级淋巴组织的滤泡外隔室中的B细胞活化可导致未转换的IgM记忆B细胞（ 29），甚至可能会因分泌IgM的浆细胞延长时间而导致长期的IgM反应（30, 31），因此再也无法根据IgM / IgG比率区分急性感染和晚期感染。
对急性病毒感染的初级和次级Ab反应的动力学。在主要反应的早期，Abs仅由卵泡外成浆细胞和浆细胞贡献（蓝线）。随着反应的进行，生发中心衍生的（绿线）浆细胞具有更长的寿命，并且对总Ab水平的贡献逐渐增加（紫色线）。加强免疫或再感染会触发记忆B细胞反应，从而通过与生发中心无关的和-
在诸如流感病毒的呼吸道感染之类的急性感染中，由于未诱导分泌IgM的LLPC，诱导了IgM反应，然后迅速丧失。随着急性滤泡外反应的解决以及短暂存在的分泌IgM和IgG或IgA的浆母细胞死亡，生发中心衍生的浆细胞替代了这些早期分泌的细胞，大多数（如果不是全部）分泌类转换的Abs，例如IgG和IgA。因为IgM的半衰期只有几天（32）与IgG抗体（约3-4周，视同种型或亚类而定）相反，血清IgM水平迅速消失。因此，看到感染了SARS-CoV-2的患者中的IgM和IgG效价一起升高是不足为奇的，或者在某些情况下，IgG或IgA反应甚至可以领先于IgM（参考文献 14, 25，以及M. 求爱druff等人的手稿，刊登在medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.04.29.20083717）。结果表明，正如预期的那样，SARS-CoV-2在呼吸道引流的淋巴组织中诱导了强烈的滤泡外反应，部分是由炎性细胞因子的局部代谢驱动的。与这些结论一致，最近的研究为对SARS-CoV-2的强烈的细胞外反应提供了支持（M. 求爱druff等人，手稿发表在medRxiv上，DOI：10.1101 / 2020.04.29.20083717）。它们在重症患者中的增多甚至可能持续存在，突显了这种体液反应的本质，即“紧急供应系统”，从而确保了快速生产保护性Abs（包括开关和非开关）。无症状患者和轻度疾病患者的总Ab反应较低，但也具有中和效价（33–35）。随着恢复期的开始，B细胞反应从“紧急供应”转变为生发中心反应中长寿反应的发展，这些反应旨在为将来的再次遭遇提供保护。我们目前尚不了解是什么驱动了从卵泡外反应向生发中心反应的转变，但是根据初步数据，炎症信号对于EF反应的发展至关重要（J. H。 我是和N. 鲍姆加斯，正在准备的手稿）。
在生发中心反应中，B细胞对其Ig基因进行体细胞超突变，并选择对Ag具有更高亲和力的那些变体。然后将高亲和力变体用于记忆B或浆细胞分化。通常，随着抗体亲和力的增加，浆细胞的寿命和分泌能力也会随之增加（36–38）。因此，只要针对关键病毒表位制备抗体，就需要相对较少的浆细胞来提供针对随后感染的保护。举例来说，仅转移一个微升的西尼罗河病毒免疫血清（仅对应三个Ag特异性LLPC）的被动转移就足以保护幼稚小鼠免受致命的接种（39）。根据特定的疫苗或感染情况，血浆细胞的寿命是可变的，但是一般来说，自然暴露后，Ab的产生时间会很长，正如对急性病毒（例如腮腺炎和麻疹）的反应所见（40）。 LLPC是这种持久性Ab生产的来源（41–46）。对慢性感染的体液免疫更加复杂（在这种感染中，病毒Ags可以在宿主中持续存在，这些慢性感染是由HIV和人类乳头瘤病毒引起的）（47）。考虑到SARS-CoV-2感染的急性性质，本文将不再讨论慢性感染。
呼吸道的体液免疫。
根据其他急性呼吸道感染的现有数据，人们可以预期随着时间的推移，血清IgM和IgA对SARS-CoV-2的反应将减少甚至消失，而IgG滴度应降低并在较长时间内保持升高（B Borremans，A.Gamble，KC Prager，SK Helman，AM McClain，C.Cox，V.Savage和JO Lloyd-Smith，论文发表于medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.05.15.20103275）。与IgA是上呼吸道的主要同种型不同，IgG通常被认为对粘膜部位的访问极少，但这并不完全准确。首先，尽管IgG无法结合转聚二聚IgA的多聚Ig受体，但FcRn可以发挥该功能并促进IgG转运入腔内分泌物中（48）。正如高度成功的i.m.人乳头瘤病毒疫苗，IgG可以通过转胞吞作用和渗出的组合来预防粘膜感染（49）。其次，血清IgA通常是单体而非二聚体（50），因此不太可能支持管腔防御。第三，只有上呼吸道和大支气管含有粘膜。下呼吸道的实质缺乏黏膜，其屏障抑制氧交换，相应地，肺中的抗病毒体液反应主要由IgG而非IgA（51）。因此，在COVID-19患者中观察到IgA反应迅速减弱（M. 求爱druff等人，手稿发表在medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.04.29.20083717； AS 艾耶，FK 琼斯，A。Nodoushania，M。Kelly， M.贝克尔（D.Slater），D。 ，Y。Zurbuchen，A。Valaperti，J。Schreiner，A。Wolfensberger，ME Raeber，S。Adamo，M。Emmenegger，S。Hasler等人，手稿张贴在bioRxiv，DOI：10.1101 / 2020.05.21.108308）稳定中和IgG滴度的背景并非先验问题。 LLPC产生的这种IgG也经历了广泛的体细胞超突变和亲和力成熟，因此可以为抵抗同源病毒的攻击提供强大的保护。成功使用以前的COVID-19患者的恢复血浆来治疗重症患者的结论是，当患者严重感染SARS-CoV-2时，他们将发展生发中心反应，从而保护体液免疫预计将持续较长时间。仅在上呼吸道受到轻度和局部感染的患者可能会出现局部组织驻留的Ab和/或细胞介导的免疫力（ 7, 52），但无法通过血清学检测捕获。持续发生炎症反应异常的重症患者可能不会从卵泡外反应转变为生发中心反应，并且可能无法支持生发中心反应。
记忆B细胞在病毒感染中的作用。
记忆B细胞倾向于在生发中心反应中出现较早，比LLPC对应物的亲和力Abs低，并且包含许多功能上不同的子集（29, 53–59）。当病原体逃避预先存在的血清Abs时，Ig类转换记忆B细胞被认为是第一反应者（ 29）。这可能是因为这些细胞可以绕过对T细胞帮助的需求，以应对病毒感染（60）。在小鼠中，这些记忆B细胞可以通过标记CD80和PD-L2（29, 53, 55, 56）。重要的是，类似于在初次感染期间看到的反应，这些记忆B细胞会产生短暂诱导的滤泡外“紧急” Ab反应，可能是由在初次感染期间引发这些反应的相同炎症信号所驱动，但现在源自先前选择的B细胞的克隆扩展种群。召回反应也可能部分受转录程序驱动，该转录程序比主要反应更倾向于瞬态（61–63）。在先前的冠状病毒研究中，原代和记忆B细胞反应之间的区别变得尤为重要。
冠状病毒和其他急性病毒感染后体液免疫的持续时间
对普通冠状病毒免疫的持续时间。
具有人类嗜性的感染性冠状病毒可分为α和β谱系。包括中东呼吸综合征，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2在内的最具致病性的冠状病毒属于后者，因此危险性较低且更常见的菌株，包括OC43和HKU1（ 64）。最常见的α冠状病毒包括229E和NL63，它们都引起相对较轻的“感冒”。由于常见的人类冠状病毒引起的症状温和，因此我们的许多信息来自于人类志愿者使用活病毒进行的早期挑战性研究，该研究可以追溯到1960年代，还没有现代的工具来区分基因型（65）。
普通人类冠状病毒的血清阳性率远远超过90％（66）。因此，鉴定免疫学天真成人进行挑战研究是不可行的。更进一步的复杂性是，不同的冠状病毒在α和β谱系内甚至在谱系之间都存在实质性的交叉反应（67）。因此，在这些情况下的挑战研究几乎肯定可以衡量记忆力，而不是主要的反应，而无法确定挑战是同源还是异源。在早期研究中，使用229E冠状病毒株对志愿者的攻击导致对相同病毒的再感染和脱落至少有1年的完全抵抗力（68）。值得注意的是，尽管血清学上有交叉反应性，但是当受试者接受与229E相似的异源α冠状病毒挑战时，仍未观察到相同水平的耐药性（68）。这些数据强调了病毒血清型和基因型之间的重要区别。对同源菌株的持久免疫几乎可以肯定；对异源菌株的免疫力还不确定。
在这些早期实验之后，一项广为引用的研究在对人类志愿者进行实验性攻击后遵循了抗体效价测定，表明抗体生成仅在1 y后即恢复到接近攻击前的水平（69）。这种观察已被广泛地解释为对冠状病毒免疫本质上是短暂的。但是，出于某些原因，应该缓和这种解释。首先，在第一次挑战后1年进行第二次挑战，没有一个受试者出现症状性疾病，并且病毒脱落是短暂的和最小的。其次，在攻击之前，所有实验组的预先存在的针对229E的基线滴度都很高。在生产性感染的受试者中，Ab动力学迅速上升和下降，然后又回到略高于该基线的水平，这符合记忆B细胞反应的预期。重要的是，不能被生产性感染的受试者组保持很高的Ab效价，在尝试感染之前或之后都没有改变，表明其具有非常持久的保护性体液免疫。最后，与所有挑战实验一样，实验接种物可能会高于自然暴露情况下的接种量。总之，这些发现暗示对同源普通冠状病毒的免疫持续时间比评论文章和媒体中经常提到的一年更长。
那么，为什么我们如此经常感染普通的冠状病毒呢？ 70 以及AT 黄，B。Garcia-Carreras，MDT Hitchings，B。Yang，L。Katzelnick，SM Rattigan，B。Borgert，C。Moreno，BD 所以lomon，I。Rodriguez-Barraquer等人，手稿发表在medRxiv上， DOI：10.1101 / 2020.04.14.20065771）？答案可能在于冠状病毒株的遗传多样性未得到充分认识（71–73）。 SARS-CoV-2和普通冠状病毒的突变率都相对较低（对于NL63，估计的替代率为3×10−4 每年在刺突蛋白中每个位点），但是一些常见的冠状病毒已经在人群中传播了大约1000年（参考资料 71 和JT Ladner，BB Larsen，JR Bowers，CM Hepp，E.Bolyen，M.Folkerts，K.Sheridan，A.Pfeiffer，H.Yaglom，D.Lemmer等人的手稿已张贴在medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.05.08.20095935）。鉴于普通冠状病毒的血清普遍存在，普遍存在逃避这些防御的强烈选择压力。实际上，早期研究表明，同一血清群的冠状病毒可能能够逃脱异源免疫（ 68）。先前冠状病毒感染影响SARS-CoV-2异源免疫的程度仍在调查中（参考资料 20 和T.Sekine等人的手稿发表在bioRxiv，DOI：10.1101 / 2020.06.29.174888；和K. Ng，N. Faulkner，G. Cornish，A. Rosa，C. Earl，A. Wrobel，D. Benton，C. Roustan，W. Bolland，R. Thompson等人，手稿张贴在bioRxiv上， DOI：10.1101 / 2020.05.14.095414）。
对SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的免疫持续时间。
对于诸如中东呼吸系统综合症和SARS-CoV-1这样的致命毒株，有意挑战研究当然是不道德的。因此，必须依靠代理来估计免疫的持续时间。对SARS-CoV-1的研究表明，病毒特异性IgG Ab滴度在第4个月达到峰值，其几何平均倒数滴度在第24和36个月分别下降了7倍和10倍（74）。根据这些数据，可以得出结论，清除感染后，抗体的产生仅持续1-3年。然而，当许多短命浆细胞死亡时，从响应的早期阶段推断出这些估计值时，这是有问题的，正如所讨论的，这提供了Abs的早期浪潮。对于大多数急性挑战，LLPC连续产生的Abs最终达到相对稳定的最低点（41）。因此，在应答过程中，抗体产生的衰减不是线性的，因为它是由不同的浆细胞亚群（短寿命和长寿命）促成的，因此免疫持续时间只能在较长的时间范围内计算。时间 （Fig. 1）。确实，最近的研究报道，感染被解决后12-17年仍可检测到中和SARS-CoV-1的抗体。 75 郭X.郭Z.段C.段Z.陈G.王G.王Y L.李J.陆，发表于medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.02.12.20021386）。有趣的是，通过标准ELISA测得的Ab滴度很低，表明至少在体外，非常少量的高亲和力Abs可以预防感染。由于SARS-CoV-1感染的人相对较少，而且不再流通，因此无法通过流行病学方法确定人们在恢复期这么长的时间内是否仍抗拒再感染。
SARS-CoV-2大流行仅在几个月前才开始。因此，根据定义，被感染者的体液反应仍处于早期阶段。几项SARS-CoV-2研究表明，针对核衣壳蛋白的免疫力和Ab反应迅速减弱，尤其是在那些患有轻度症状性疾病的患者中（参考资料 33 和J. Seow，C.Graham，B.Merrick，S.Acors，KJA Steel，O.Hemmings，A.O'Bryne，N.Kouphou，S.Pickering，R.Galao等人，手稿发表在medRxiv上，DOI：10.1101 / 2020.07.09.20148429）。出于与上文针对SARS-CoV-1讨论的相同原因，我们认为此类结论为时过早。所有Ab的反应，甚至是非常持久的反应，例如针对麻疹的反应，都显示出最初的下降，与迄今为止对SARS-CoV-2的观察结果并不一致（40）。此外，在同一项研究中，与SARS-CoV-2的中和抗体（可能结合了刺突蛋白）仍然非常高（33）。差异可能反映了测定灵敏度或对核衣壳蛋白与刺突蛋白的Ab反应的差异。根据我们上面概述的B细胞反应调节的基本原理，我们认为对SARS-CoV-2的免疫力已经很可能已经丧失。目前，血清抗体滴度显然很重要，但是对SARS-CoV-2保护性免疫的全面评估将提供更多信息。它可能包括体液和细胞测量，包括粘膜和血清抗体，以及细胞测量，包括循环和组织驻留记忆T细胞和B细胞。
Ab对其他急性呼吸道病毒的反应的耐久性。
除冠状病毒外，其他急性呼吸道感染也获得了很多知识。呼吸道合胞病毒（RSV）通常被引为仅赋予短期免疫力的自然感染的例子。但是，对文献的回顾表明，复杂性超出了人们的理解范围。感染后，中和Abs的确确实会开始下降（76），正如所有体液反应中所见，与免疫的最终持续时间无关（40）。然而，当经过数年的追踪之后，防止随后感染的保护已成为常态，后来的时间点表明大多数人的Abs最低点相对稳定，其水平与保护程度相关（77, 78）。例如，在挑战研究中，较高的既往血清或鼻Abs排除了RSV感染（77, 79）。因此，对RSV的免疫是一般成年人口的常态，因为严重的RSV感染在高龄之前并不常见（80, 81）。老年人的免疫学考虑是一个重要的问题，我们将在下一部分中进行更多讨论。因此，尽管很明显不可能通过单次暴露获得针对RSV的终身完整保护，但仅将注意力集中在那些迅速失去保护性Ab滴度的个体上，并不能完全反映典型反应。另一个急性呼吸道感染的例子是，在1918年流感病毒大流行后近90 y的成年人中，对同种菌株的血清中和抗体的滴度很高（82）。在儿童时期可能暴露的个体中，显着的持久免疫力可能是由主要反应引起的。至少对于其他疫苗，维持血清Ab不需要重复刺激记忆B细胞（ 44），表明原发性感染和免疫接种可带来持久的抗体生产。为了进一步支持这种解释，未使用MF59辅助流感疫苗进行免疫的既往既有免疫力的幼儿表现出强大而持久的免疫力（83）。作为最后一个例子，同源鼻病毒攻击研究证明了至少一年的免疫力（84）。总之，这些数据共同表明，针对急性病毒感染后的同型挑战提供持久保护是正常的。自然地感染了诸如流感病毒和鼻病毒之类的病原体后，造成免疫力丧失的主要因素不是短暂的抗体产生，而是逃避这些防御作用的病毒血清型和基因型的出现。到目前为止，SARS-CoV-2的新遗传变异的出现速度一直很慢（JT Ladner等人，手稿发表在medRxiv，DOI：10.1101 / 2020.05.08.20095935），但肯定有可能在广泛传播之后接种疫苗的努力，从而增加了免疫选择压力，这个速度会增加。
脆弱人群对SARS-CoV-2和潜在COVID-19疫苗的免疫反应
尽管自然SARS-CoV-2感染后的免疫力可能会持久，但对于疫苗的免疫力尚不清楚，特别是考虑到许多这些平台的实验性质（参考 40 以及MJ Mulligan，KE Lyke，N.Kitchin，J.Absalon，A.Gurtman，SP Lockhart，K.Neuzil，V.Raabe，R。 2020.06.30.20142570）。这些考虑因素在考虑有严重疾病和因COVID-19死亡的特殊风险的人群时尤其重要。其中包括60岁以上的人（85）以及患有潜在疾病（糖尿病，高血压，慢性肺部疾病等）的人，尽管到目前为止，非常清楚的是SARS-CoV-2可以而且将袭击这些类别，并且可能致命根本没有基本条件的年轻人。这个事实突显了我们对COVID-19发病机制的认识和了解的局限性，而这个问题将从可靠的动物模型中大为受益，该动物模型概括了人类的主要临床发现。
尽管存在这个问题，但有关脆弱人群的免疫反应，这些人群的免疫力的持久性以及通过疫苗接种对它们的保护等问题，仍然处于研究和临床医学的最前沿。由于篇幅所限，以及目前的知识水平，我们将从老年人的角度讨论这些问题，目前不考虑基本情况。值得注意的是，严重的COVID-19会伴有明显的淋巴细胞减少症（D.Mathew，JR Giles，AE Baxter，AR Greenplate，Je 吴，C.Alanio，DA Oldridge，L.Kuri-Cervantes，MB Pampena，K.D'Andrea等人，手稿张贴在bioRxiv，DOI：10.1101 / 2020.05.20.106401）。这是否反映了SARS-CoV-2的淋巴毒性作用或SARS-CoV-2调节的环境，还是（更有可能）淋巴细胞向靶器官（如肺）的重新分布，还是其他机制，仍有待观察。通常，淋巴细胞减少症会对老年人的免疫反应产生不利影响，因为老年人已经失去了大量的幼稚CD8以及较少程度的CD4和B细胞（ 86, 87）。确实，老年人对新感染（T和B）的主要适应性免疫反应得以减少，延迟和亚最佳协调（87）。有趣的是，到目前为止，在SARS-CoV-2的情况下，文献还没有支持这种常见情况。老年人中的Ab反应在数量上是可靠的，并且至少等效于年轻人，即使不是更好（14, 88）。尽管这些响应的质量看起来也相当，但仍需要在亲和力/亲和力，曲目宽度和功能能力方面进行更详细的研究。相反，看来感染的严重程度似乎决定了免疫反应的程度和强度（14, 88）本身与疾病的结果无关。目前看来，先天免疫应答的协调可能是成功遏制SARS-CoV-2（89），并且我们没有有关这种协调是否会受到受试者年龄的不利影响的信息。
重要的是，老年人对SARS-CoV-2的强烈反应使我们希望该人群可以通过免疫调节和疫苗接种得到保护。老年人的疫苗接种通常会遇到老年人其他初次免疫反应相同的问题，并且在季节性情况下，已知仅在一半甚至更少的个体中有效（17-51％，取决于季节）流感疫苗，相比之下，年轻人口占70-85％（90）。然而，已证明，结合模式识别受体（PRR）激动剂的新一代疫苗可在老年人中诱导高效的免疫反应，水痘带状疱疹病毒疫苗Shingrix赋予Av强大的抗>65％65岁以上的成年人（91）。因此，我们寄希望于疫苗制造商在设计SARS-CoV-2疫苗时牢记这一点，以保护世界各地的广大弱势人群。
结论
本文的目的不是描绘SARS-CoV-2 / COVID-19大流行的玫瑰色图片。相反，其目的是提供抗体抗性的客观观点。这样做可以对可能性，期望值和不确定性进行适当的校准，从而在病毒特别令人担忧的方面与那些无关紧要的方面之间取得平衡。该病毒的免疫病理学和流行病学方面有很多问题，但是我们认为基本免疫学原理的颠覆并不在其中。
披露事项
D B。具有Sana Biotechnology许可的知识产权。 F。E.-H.L.是MicroB-plex，Inc.的创始人，并从Genentech获得研究资金。 J.N.-Ž.是Young 血液，Inc.的科学顾问委员会成员并获得其研究资金。另一位作者没有财务利益冲突。
脚注
这项工作得到了校外研究办公室，美国国立卫生研究院的资助R01AI099108（致DB），R01AI121252（致FE-HL），R01AI117890（致NB），R01AI148652（致NB）和R37AG020719（致JN-Ž。）。 。
本文中使用的缩写：
- 凯迪克
- 韩国疾病预防控制中心
- LLPC
- 长寿命浆细胞
- RSV
- 呼吸道合胞病毒
- SARS-CoV-2
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2
- WHO
- 世界卫生组织。
- 已收到 2020年7月17日。
- 公认 2020年8月12日。
- 版权©2020年，美国免疫学家协会，美国公司。
