
中性粒细胞随时改变
中性粒细胞可以介导促炎和免疫抑制反应,并且相互矛盾的数据涉及促进和抑制Systemic Lupus红斑狼疮的自身免疫。在这个问题上,Bird等人。 (p。 458)试图阐明中性粒细胞对狼疮NZB / W小鼠模型中的适应性免疫的体内作用。在这些小鼠中,中性粒细胞被渗透到疾病的脾脏进展并且被发现与白色纸浆中的T和B淋巴细胞接触,优先与疾病早期的疾病和B细胞的T细胞相关联。在疾病(代表早期,中期和晚期和晚期疾病期间的三个时间点的RNA测序分析证明,在狼疮进展期间,脾脏中嗜中性粒细胞的转录程序发生了显着变化。在14至20周之间,促进B细胞自身反应的因素的表达降低,而抗炎和抗炎介质增加。相反,下调与抑制炎症的抑制相关的基因,同时上调与中性粒细胞活化相关的基因。谈到这些数据,表明中性粒细胞早期可能抑制狼疮,但在疾病进展期间,在疾病进展期间,使用25-30倍的年龄的抗LY6G AB的中性粒细胞连续耗尽并未改变狼疮进展,相对于用同种型治疗控制。相比之下,抗LY6G介导的中性粒细胞耗尽从14-26周龄,导致脾肿大,蛋白尿,生发中心形成和抗DSDNA自身抗体的产生增加。相对于对照AB治疗,疾病早期用抗LY6G处理的小鼠也有增加的生发中心B细胞和T滤泡辅助细胞。这些数据表明,中性粒细胞在疾病发展期间早期在小鼠狼疮中发挥了保护作用,但这种保护影响在疾病之后丧失。因此,应考虑疾病进展的阶段在靶向狼疮中的嗜中性粒细胞的治疗中进行。
结核分枝杆菌 通过T细胞IL-10粉碎的间隙
控制和清除 结核分枝杆菌 感染依赖于CD4+ T细胞和细胞因子,如IL-12,IFN-γ和TNF。相反,通过限制宿主保护免疫应答,在活性肺结核患者的胸膜胸膜胸腔内升高的免疫抑制细胞因子IL-10在感染期间具有不利作用。迄今为止,IL-10期间的特定细胞源 玉米菌菌 感染尚不清楚,在这个问题中,Moreira-teixeira等。 (p。 613)使用IL-10报告小鼠证明在早期感染期间(第1-14天),LY6C+ 单核细胞占肺中可达70%的IL-10产生细胞,而在稍后的感染阶段(第21天向上),单核细胞和T细胞分别占IL-10产生细胞的50%和25% 。与野生型(WT)对照相比,肺部60d的细菌生长抑制了IL-10缺乏的小鼠70%,这是一种选择性消融的抑制作用 Il10 在免疫细胞亚群中,显示的小鼠中也存在于仅在T细胞衍生的IL-10中缺乏。 IL-10产生肺部21d的T细胞主要是CD4+ 和 CD8+ 表达高水平CD44和TBET的T细胞并在离体刺激后产生IFN-γ,表明高活性的效应T细胞是T细胞衍生的IL-10的主要来源 玉米菌菌 感染。最后,与受感染的WT对照相比,在IL-27受体α或I型IFN受体中缺乏感染的小鼠在60d的活动中表现出降低的细菌载荷,并在CD4中降低IL-10 mRNA表达。+ T细胞在28 d后感染,表明早期感染期间的IL-10表达受IL-27和I IFN的部分调节。连同,这些数据识别IL-10期间的蜂窝来源 玉米菌菌 感染并为调节IL-10生产的因素和随后抑制结核病保护性的新洞察。
乳糜泻的偏见BCRS
高通量测序(HTS)技术的开发允许在单细胞水平处允许分析BCR曲目,这是一种推动更完全了解体液免疫力的重要工具。 Roy等人。 (p。 782)现在制定了一种策略来分析腹腔疾病(CD)患者的转谷氨酰胺酶2(TG2)的特异性BCR,因为这种疾病与抗TG2 IGA自身抗体的产生密切相关。从10℃的十二指肠活组织检查中分离血浆细胞(PCS),使用单细胞HTS获得配对H链V区(V.H)和L链V区域(vL)来自1482个TG2特定和1421个非TG2特定PC的序列信息,专注于唯一的Clonotypes,以避免克隆扩展相关的数据偏移。与在自身抗体的其他研究中观察到的λL链偏差相反,TG2特异性PC中占据的κL链和进一步的分析表明,一些相同的TG2表位可以被κ和λL链条的ABS识别。 V.H 和 VL 鉴定了优先用于编码TG2特异性ABS的基因段,最高的V.H:V.L 对是 Ighv5-51.:IGKV1-5。特定V.H:V.L 对,包括 Ighv5-51.:IGKV1-5 和 IGKV1-39. 配对各种v H 在CD患者中发现段优先考虑克隆膨胀。有趣的是,相对于非TG2特定的PC,TG2特定V.H 和 VL 序列倾向于具有较低水平的突变,使用PCS的特别低 Ighv5-51. 细分,暗示出乎意料地低水平的体细胞增长。作者进一步表征了TG2特异性的突变模式和CDR3长度 Ighv5-51.:IGKV1-5 对,找到对14-AA H链和11-AAκL链CDR3区域的强烈偏好,以及偏置 IGKJ2 基因段。本研究自身抗原特异性配对v的克隆表示H 和 VL CD患者的序列暗示在人类疾病中患有体液反应的潜在分子机制。
旧基因找到了一个新的目的
虽然过敏性哮喘的特征在于Th2反应,但调节该反应的分子机制仍不清楚。以前的研究表明 Hox5 genes (Hoxa5,Hoxb5,Hoxc5)在发育肺中的间充质细胞群体中是重要的转录调节因素。 Hox5 在幼稚和刺激的T淋巴细胞中,也检测到基因表达,Ptaschinski等。 (p。 501)调查在过敏气道疾病发展过程中对这些基因的调节作用。作者表明了这一点 Hox5 在诱导过敏性哮喘期间,在小鼠肺中升高基因表达。与野生型(WT)对照进行比较时,小鼠含有功能突变的复合损失 Hox5 (Hox5aabbcc.)显示出加剧的肺病理和增加的GATA3+CD4+ 哮喘诱导后肺部的T细胞。此外,来自哮喘的肠系膜淋巴结细胞 Hox5aabbcc. 小鼠生产更多的IL-4,IL-5和IL-13,而来自AG的离体刺激后的WT动物。使用骨髓(BM)嵌合小鼠的研究表明小鼠接受 Hox5aabbcc. BM细胞显示胸膜炎症和激活的CD4+ 诱导过敏性哮喘后肺中的T细胞,无论受体是否为WT或 Hox5aabbc.,表明增强的病理学是由 Hox5 免疫细胞中的突变,与间充质细胞无关 Hox5 功能。与这些结论一致,只有在Th2偏振条件下生长的T细胞显示出现增加 Hox5 基因表达,和 Hox5 缺乏进一步提高细胞增殖, Gata3 与WT对照相比,表达和Th2细胞因子产生。最后,发现Hox5蛋白质直接与stat6结合位点结合 Gata3 启动子和这种互动减少了 Gata3 表达和IL-4生产。一起使用,这些数据表明了这一点 Hox5 主要被描述为间充质相关转录因子的基因产物可用于调节Th2发育的调节。
切换AKT衬底特异性换切拼接
已显示TCR信号强度的差异直接CD4+ T细胞分化,具有低剂量Ag和低水平的AKT / mTOR活化促进调节性T(Treg)细胞分化和更高的Ag剂量的诱导Th细胞。在这个问题上,Hawse等人。 (p。 589)试图阐明AKT信号传导控制T细胞命运决策的机制。 TCR接合后Akt磷酸化的分析显示,高剂量刺激导致磷酸化308 和 Ser473,而低剂量刺激只触发Thr308 磷酸化,表明下游AKT活动可能因TCR刺激水平而异。实际上,CD4中AKT底物的质谱分析+ 用高或低剂量抗CD3 AB刺激的T细胞鉴定了由AKT磷酸化的99蛋白,其中仅在刺激条件下仅磷酸化18。高剂量刺激独特的基材包括参与RNA加工和拼接的多种蛋白质;特别地,非均相核糖核糖蛋白(HNRNP)A1和HNRNP L由低剂量(Treg细胞诱导)TCR刺激后Akt靶向。进一步支持AKT在RNA剪接中的作用,治疗CD4+ 具有AKT抑制剂的T细胞改变了参与TCR信号传导的多种蛋白质的剪接,包括CD45,LCK,TEC,FYN和CD247(CD31)。小干扰RNA介导的HNRNP A1的敲低,与AKT抑制类似,影响CD45拼接。相对于对照,HNRNP A1或HNRNP L的敲低在低剂量TCR刺激之前的Treg细胞分化受损并增加了Th细胞的表示,表明这些RNA剪接因子在推广Treg细胞分化中的作用。因此,取决于TCR接合的强度,AKT可以磷酸化不同的基材并调节CD4+ T细胞通过RNA剪接控制分化。
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