数十年来，免疫耐受使我们许多人着迷。编码淋巴细胞的Ag特异性受体的基因片段的准随机重排有时会产生能够识别人体自身成分的特异性。由于这些自身反应特异性可能会对生物体的健康造成危险，因此已经开发出多种机制来消除或抑制展示它们的细胞（1）。某些诱导耐受的机制在原发性淋巴器官，T细胞的胸腺和B细胞的胎儿肝脏或骨髓内起作用（称为中枢耐受），而其他机制则在外周淋巴器官或周围淋巴器官中发挥作用。在经历免疫反应（外周耐受）的组织中。
关于中枢耐受性的一个长期难题是在胸腺中代表在外周组织中特异性表达的Ags的程度，以及与此相关的达到机体耐受性的程度。许多研究人员预计，中枢耐受性将主要针对局限于局部基质细胞的Ags，无处不在的表达Ags和通过胸腺循环的Ags，无论是血源性的还是活动的造血细胞。然而，在1990年代开始出现有关胸腺基质细胞混杂表达外周组织Ags（PTA）的报道。例如，一些表达SV40 T Ag转基因的小鼠系在大鼠胰岛素的指示下转录（ 英斯 ）基因启动子在胸腺和胰腺中均表现出转基因转录本，这些小鼠无法引发针对SV40 T Ag（2）。这种观察导致发现了 英斯 小鼠胸腺基质细胞中其他胰腺特异性Ags的转录本和转录本（2）。后来发现 惯导 该基因还在人胸腺中转录，其在组织（而不是胰腺）中表达水平的变化可能解释了某些人的能力。 惯导 等位基因保护个人免受1型糖尿病的发展（3, 4）。尽管多年来积累了越来越多的PTA胸腺表达实例（5–7），这种现象到底有多普遍还不知道。胸腺PTA基因表达的功能相关性也不清楚，因为有报道称许多基因在不相关的细胞类型中泄漏，即所谓的“非法”转录（8, 9 ）。
的 免疫学支柱 该文章是本月重点报道的，来自布鲁诺·凯斯基（Bruno 凯斯基）的小组（10）报告了一系列发现，这些发现使对PTA的集中容忍成为了人们关注的焦点。首先，他们纯化了几种小鼠胸腺成分，包括皮质上皮细胞，髓质上皮细胞（mTECs），树突状细胞，巨噬细胞和胸腺细胞，并证明PTA转录本主要在mTECs中表达，尽管有些也在皮质上皮细胞中表达。其次，他们建立了PTA混杂胸腺表达的一般性，记录了编码多种周围组织特征的26个PTA的mTEC转录本。对于一种急性期蛋白血清淀粉样蛋白P，他们进行了一系列精美的胸腺移植实验，以显示对血清淀粉样蛋白P的耐受性取决于胸腺基质细胞的表达，而不是外周肝细胞的表达。表达。
除了这些重要的贡献，这 免疫学支柱 文章提出了一些有趣的发现，这些发现一直困扰着我们。一个发现是，任何特定的PTA仅在小部分的mTECs中表达，范围从50-200的1到20的1。基于分类胸腺细胞的免疫染色，这一结果最近得到了证实，并在单一基础上得到了扩展。纯化的mTEC的细胞RNA测序分析（ 11, 12）。尽管从目的论上讲，将产生的PTA肽的数量限制在任何给定的mTEC在其生命中的任何给定点都可以有效呈现的数量是有道理的，但仍然不清楚这种受约束的表达的机制。 德宾斯基等人在2001年的论文中获得了另一个有趣的发现。 （10）是精原细胞表达的PTA转录本与mTECs一样丰富。混杂基因表达涉及的机制及其生理相关性尚未得到广泛研究。这种类型的PTA表达可能与另一种外周诱导耐受机制有关。还是更多地参与胚胎（或以后）发育过程中发生的基因组或染色质过程？
像许多开创性的研究一样， 免疫学支柱 文章立即为调查的新焦点奠定了基础。出现的两个主要问题是：mTECs中PTA表达的分子机制是什么？哪些细胞机制是mTEC对T细胞耐受性的影响？事实证明，mTECs中上调的许多PTA转录本（尽管不是全部）都是由转录调节子Aire诱导的，这解释了为什么人类和小鼠患有 艾尔/艾尔 基因突变发展多器官自身免疫（13）。 Aire诱导成千上万个基因转录的精确方法，否则将在不同的外周细胞类型中特异性转录。但是已经很清楚，Aire不能像经典的转录因子那样工作，它与启动子序列基序结合并诱导转录起始。相反，它与大量合作伙伴合作，在转录起始位点的下游释放失速的RNA聚合酶II（14–16）。关于受mTECs中PTA表达影响的耐受机制，几篇报告同时依赖于TCR转基因和非转基因系统，报道了PTA驱动自我反应性效应T细胞阴性选择的能力（17–19）。他们还具有促进积极选择Foxp3的能力+CD4+ 调节性T细胞在最近得到证实（20–23）。因此，PTA的mTEC表达通过影响耐受诱导的两个关键因素而影响T细胞库的生成和功能。在这两种情况下，影响都可以通过内部产生的Ag的mTEC呈递直接施加，也可以通过附近的树突状细胞对mTEC Ag的交叉呈递间接施加（22 ）。
通过认识到PTA转录本异位胸腺表达的潜在重要性，当许多研究人员仅仅出于好奇心或仅仅反映分子噪音而将它们假冒时，Kyewski和合作者（10）能够揭示T细胞耐受性诱导的重要机制。事实证明，这种机制具有令人着迷的分子和细胞生物学基础，并且继续吸引了一批热心的研究人员。
披露事项
作者没有财务利益冲突。
脚注
本文中使用的缩写：
- 英斯
- 胰岛素
- 技术交流中心
- 髓上皮细胞
- PTA
- 外周组织
- 美国免疫学家协会版权所有©2016。
