抽象的
在同种异体造血干细胞移植（HCT）后，我们记录成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）患者中的人T龙眼病毒型1（HTLV-1）BZIP因子（HBZ）的特异性CD4 T细胞应答并鉴定了一种新的HLA -drb1 * 15：01限制HBz衍生的天然呈现的最小表位序列，RRRAEKKAPADO（HBZ114-125）。该肽也呈现在HLA-DRB1 * 15：02上，得到CD4 T细胞的识别。值得注意的是，仅在同种异体HCT（9名患者4名患者的4名患者中的ATL患者中，在ATL患者中仅观察到HBZ特异性CD4 T细胞应答，而不是在非翻译ATL患者（10名患者中的0个）或无症状HTLV-1载体（10个载体中）。此外，在一个急性型患者中，在HCT之前完全缓解，HBZ特异性CD4 T细胞应答不存在，但在同种异体HCT后它们变得可检测。我们猜测HTLV-1通过早期母乳从母乳中传播到婴儿，诱导HBZ的耐受性，并导致HTLV-1无症状载体或ATL患者中的HBZ特异性T细胞反应不足。相反，在同种异体HCT之后，来自供体衍生细胞的重构免疫系统可以识别病毒蛋白HBZ作为外来，并且激发HBZ特异性免疫应答，其有助于移植物与HTLV-1效应。
介绍
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是由人T龙眼病毒1型（HTLV-1）引起的独特的血液学恶性肿瘤（1, 2）。 ATL对常规化学治疗剂耐药，只有有限的治疗选择（3）。虽然使用Myeloablative ChemoRAdiotapy与自体造血干细胞救援的早期努力与ATL的高发病率和致命毒性有关（4），同种异体造血干细胞移植（HCT）已被探讨为有前途的替代治疗，以ATL的比例达到长期缓解（5, 6）。同种异体HCT对ATL患者的潜在益处被认为是由于HTLV-1感染细胞的高免疫原性（7–12），其与发生后移植移植物与HTLV-1和/或移植物与ATL效应有关（13, 14）。
HTLV-1是第一个与人类恶性肿瘤直接相关的逆转录病毒（ 15, 16），估计全球〜200万人估计这种病毒（17）。在HTLV-1调节和辅助基因中， 税 转化啮齿动物细胞并使人的原发性T细胞永生（18–20）。此外，税转基因小鼠发育自发性肿瘤（21–24）。另一种HTLV-1组分基因， HBZ.，促进ATL细胞的增殖（25）。在其CD4 T细胞中表达HTLV-1 BZIP因子（HBZ）的转基因小鼠与HTLV-1感染的人类分享许多症状和免疫功能（26）。因此，两者都是 税 和 HBZ. 被认为在ATL Cocogenesis中发挥关键作用，但它们之间存在显着的对比度在原发性ATL细胞中的表达谱之间：HBZ表达是本构体，而在ATL细胞中经常抑制含税表达或最小抑制税表达（25, 27, 28）。因为报告了对税收的免疫反应是强大的（7, 8），受损的税表达被认为导致宿主中HTLV-1感染细胞的存活优势（2）。尽管人类免疫系统视为外国人类，但这些观察结果提出了一个简单的问题，而不是HBZ，而不是HBZ的表达，而不是HBZ，尽管是人类免疫系统所见的HTLV-1衍生的AG。换句话说，为什么只有HBZ，但不税，虽然据报道HBZ特异性CTL克隆识别的免疫原性蛋白质（29, 30）。虽然有几项研究（29–31）已经进行以确定HBZ的免疫原性，HBZ在HTLV-1感染个体中的确切免疫意义尚未得到完全建立。因此，目前研究的目的是阐明HBZ特异性免疫应答在HTLV-1感染的个体中的临床作用。
材料和方法
初级人体细胞
从健康志愿者，HTLV-1无症状载体（ACS）和ATL患者获得血样。用Ficoll-Paque（Pharmacia，Peapack，NJ）分离单核细胞。使用Wakflow HLA键入套件（Wakunaga Pharmacy，Hiroshima，Japan）进行HLA-DR，HLA-DQ和HLA-DP的基因分型。根据日本淋巴瘤研究组提出的标准，临床亚型的诊断和分类是根据日本淋巴瘤研究组的标准（32）。根据赫尔辛基宣言，所有捐助者提供了知情书面同意，并根据赫尔辛基宣言，目前的研究经营伦理学委员会医学科学研究生院的制度伦理委员会批准。
细胞系
ATN-1，MT-1，TL-OM1和ATL102是ATL细胞系; MT-2，MT-4和TL-SU是HTLV-1-永生的线路;和K562是一种慢性髓性白血病爆炸危机细胞系（8, 33）。使用Wakflow HLA键入套件进行HLA-DR，HLA-DQ和HAL-DP的基因分型。
扩增HBZ特异性T细胞
来自ATL患者或HTLV-1 AC的PBMC在RPMI 1640（Cell Science Institute，Sendai，Japan）中暂停，其补充有10％的人血清和10μM合成HBZ衍生的肽，其细胞浓度为2×106/ ml。肽购自Invitrogen（Carlsbad，CA）。细胞悬浮液（2×106 细胞）在37℃下在5％CO中培养2 对于2d，加入补充有100μl1111-2的等同体积的RPMI 1640。在随后培养5天之后，加入了补充有100IU / mL IL-2的等体积的ALYS505N（细胞科学和技术研究所），并用适当的培养基（具有100IU / mL IL-2的ALYS505N）培养细胞额外的7天。
ABS和流式细胞术
22 1小时，之后用肽或细胞系刺激它们（ATN-1和K562）。借助Flowjo软件（树星，ashland或）在Facscalibur（BD Biosciences）上分析细胞。
定量RT-PCR
用rneasy迷你套件（Qiagen，Tokyo，Japan）分离出全RNA。使用高容量的RNA至CDNA试剂盒（应用生物系统，CA）对来自RNA至第一链cDNA的逆转录。 HBZ. 和 .beta.-actin. 使用Taqman基因表达测定借助于应用的生物系统的Speedoneplus使用Taqman基因表达测定来扩增mRNA。底漆设置为 HBZ. 如下：感觉，5'-tcgacctgagctttaacttacctaga-3'和反义，5'-gacacaggcaagcatcgaaa-3'。给出的所有值都是三份测定的手段。
结果
T细胞对合成肽的反应重叠10AA并覆盖整个剪接HBz蛋白的序列
因为据报道，在同种异体HCT后，在一些ATL患者中诱导HTLV-1特异性T细胞（10, 11），我们最初试图使用来自接受异构HCT的ATL患者的PBMC扩展HBZ特异性T细胞，该患者具有减少强度调节，并且已经完全缓解（CR）>3 y（HCT后患者＃1）。用10AA重叠的16-MER和19 20-MEL合成肽的混合物刺激PBMCs，并覆盖剪接HBz蛋白的整个序列（肽1-20， Fig. 1），每个浓度为10μm。通过前散射高度和侧散散水平分析膨胀细胞，测定淋巴细胞群并绘制以显示CD4和CD8阳性（图2A, 左侧面板）。由于IFN-γ生产评估，膨胀的CD8 T细胞与不具有肽刺激的对照的对照效应弱刺激，相对于没有肽刺激的对照，如IFN-γ生产（图2A, 上部面板）但不是tnf-α（图2A, 中间板块）。相比之下，通过产生IFN-γ（1所述）通过20重叠肽的膨胀CD4 T细胞响应于刺激（图2A, 右上面板）和tnf-α（图2A, 右下板）。因为刺激和膨胀的CD4 T细胞的响应强于CD8响应，所以我们专注于HCT后患者＃1中HBZ的CD4 T细胞响应。
图1。
衍生自剪接HBZ的合成肽。 19 20-MER和1 16-MEL合成肽的示意图通过10AA重叠并覆盖整个剪接HBz蛋白的序列。
图2。
T细胞对合成肽的反应重叠10AA并覆盖剪接HBz蛋白的整个序列。 （A通过用1920-mer和1种16-MEL合成肽的混合物刺激并覆盖剪接HBz蛋白的整个序列，通过刺激患者＃1的患者＃1的PBMC扩增。通过产生IFN-γ或TNF-α来评估膨胀的CD8和CD4 T细胞对每个重叠肽的反应。上门响应细胞的百分比（CD8+ or CD4+ 和 IFN-γ+或tnf-α+ 细胞）相对于下门中的细胞（CD8+ or CD4+ 和 IFN-γ−或tnf-α− 在每个流式细胞术面板中表示细胞。 （B通过刺激由肽1-4,5-8,9-12,13-16和17-20组成的五种重叠的肽混合物，通过刺激刺激患者＃1的PBMC。 （C) PBMCs from patient #1 after HCT were expanded by stimulating with four synthetic peptides: 9, 10, 11, and 12. The responses of expanded CD4 T cells to each synthetic peptide were evaluated by the production of IFN-γ or TNF-α。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个结果代表三个独立实验。
来自该患者的PBMC（HCT之后的＃1）被刺激，用由肽1-4,5-8,9-12,13-16和17-20组成的五个重叠肽的混合物（Fig. 1）。扩增的CD4 T细胞比对照（无肽）更好地响应肽混合物9-12。它们产生IFN-γ（图。2B, 上面面板）和tnf-α（图。2B, 下面的面板）。通过产生TNF-α但不是IFN-γ，扩增的CD4 T细胞对肽混合物13-16和17-20非常弱。对肽混合物1-4或5-8（图。2B）。这些数据表明，来自患者的CD4 T细胞识别的HBz表位在HBz AA残基81-130（Fig. 1）。
接下来，用四种合成肽：9,10,11和12刺激来自同一患者的PBMC。通过产生IFN-γ（1所述）膨胀的CD4 T细胞响应肽12（图2C., 上面面板）和tnf-α（图2C., 下面的面板）。细胞对其他肽（9,10或11）没有显着响应。这些结果缩小了从患者将CD4 T细胞识别的HBz的特定表位缩小到肽12中的序列12：HBZ AA 111-130（Fig. 1）。
CD4 T细胞识别HBz最小表位序列的测定
制备代表肽12部分的七种合成肽（12-1,12-2,12-3,12-4,12-5,12-6,12-7）（图3A）。通过肽12刺激的CD4 T细胞对这些不同肽进行刺激的CD4 T细胞的反应。通过产生IFN-γ和TNF-α，膨胀的CD4 T细胞对肽12,12-1,12-2,12-3和12-4更好地响应于肽12,12-1,12-2,12-3和12-4。这些细胞没有响应肽12-5,12-6或12-7（图3B.）。这些数据表明，来自患者的CD4 T细胞识别的HBz的最小表位序列的N末端是精氨酸，位于Hbz114（图3A）。因为膨胀的CD4 T细胞对肽12-4响应，所以HBz的最小表位序列的C末端必须位于丙氨酸内，位于HBZ125。
图3。
CD4 T细胞识别HBz最小表位序列的测定。 （A）来自肽12的七种合成肽（12-1,12-2,12-3,12-4,12-5,12-6,12-7）的示意图。它们制备了测定了n末端表示CD4 T细胞识别的HBZ最小表位的序列。 （B) PBMCs from patient #1 after HCT were expanded by peptide 12. The responses of expanded CD4 T cells to each synthetic peptide (12, 12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7) were evaluated by the production of IFN-γ or TNF-α。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个结果代表三个独立实验。 (C制备的三种合成肽（12-4-1,12-4-2,12-4-3）的示意图，用于确定表示CD4 T细胞识别的HBz最小表位的序列的C末端。 （D) The responses of expanded CD4 T cells to each synthetic peptide (12-1, 12-4, 12-7, 12-4-1, 12-4-2, 12-4-3) were evaluated by the production of IFN-γ or TNF-α。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个结果代表三个独立实验。
接下来，三种合成肽（12-4-1,12-4-2,12-4-3;序列分别为HBZ114-124，分别为HBZ114-123和HBZ114-122，以确定C末端HBZ的最小表位序列（图3C.）。扩增的CD4 T细胞对肽12-1和12-4（阳性对照）响应但不为12-4-1,12-4-2,12-4-3或阴性对照肽12-7（图。3D）。这些数据表明，来自患者的CD4 T细胞识别的HBz的最小表位序列是RRRAEKKAPKADVA（HBZ114-125）。
确定鉴定的HBZ衍生肽的HLA等位基因呈现给CD4 T细胞
我们研究了HBZ特异性CD4 T细胞是否也公认出自然加工和呈递肽。因此，我们最初确定 HBZ. ATL或HTLV-1-永生的细胞系的表达，发现它是由测试的所有线（ATN-1，MT-1，MT-2，MT-4，TL-SU，TL-OM1，ATL102）表示的，无论他们的 税 mRNA expression (图4A，在图表下面）。 HBZ. 这些已建立的线的表达水平几乎高于含PBMC的水平>50％ATL细胞从12例急性或慢性疾病患者获得。 K562没有表达 HBZ.，如可能预期的那样，测试的所有原发性ATL细胞都是 HBZ.+，与早期的研究一致（图4A（25）。接下来，我们评估了细胞系HLA类II的表达。测试的ATL或HTLV-1-永生的细胞系对HLA-DR和HLA-DQ两者均为阳性（图4B.）。这些观察结果表明ATN-1，MT-1，MT-2，MT-4，TL-SU，TL-OM1和ATL102具有潜力在其HLA-DR或HLA-DQ分子上呈现HBZ衍生的肽。
图4。
HCT.对患者＃1的特异性CD4 T细胞对ATL或HTLV-1的反应–immortalized cell lines. (A) HBZ. 通过划分QRT-PCR分析ATL和HTLV-1-永生的细胞系，K562或来自ATL患者的PBMC的表达，通过划分 HBZ. 表达水平由 .beta.-actin. 表达水平，导致一个 HBZ. /β-肌动蛋白 MRNA比与TL-SU的表达水平统一。显示的数据是三重实验的手段;误差栏代表SD。 税 如前所述的研究中确定，指出了每个ATL和HTLV-1-永生的细胞系的mRNA表达（8（B) HLA-DR and HLA-DQ expression in ATL cell lines, HTLV-1–通过流式细胞术分析，永生化的线或K562。细胞系染色–HLA-DR mAb (上面面板，打开图形），抗HLA-DQ MAB（下面的面板，打开图形），或相应的同学控制mAb（填充图形）。 （C）扩增的CD4 T细胞与合成肽12-1共携带。没有肽刺激的阴性对照（左上面板）肽刺激和阳性对照（上部面板）显示。在不存在肽刺激的情况下，将膨胀的CD4 T细胞与靶细胞系共培养。 CD4 T细胞没有响应K562，其表示没有HBZ并充当阴性对照（右上面板）。 CD4 T细胞对ATL或HTLV-1-永生的细胞系反应，其表达 HBZ.，评估不同的HLA类型（下面的面板)。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个结果代表三个独立实验。
接下来，在HCT患者在HCT患者与K562或表达HLA类型的表达线的情况下检查HBZ特异性CD4 T细胞的反应。评估HBZ特异性CD4 T细胞对线的反应而不加入肽。使用肽12在HCT后从患者＃1中扩增的CD4 T细胞响应于肽12-1（阳性对照）但不是K562，其表示不 HBZ. (negative control) (图4C., 六面板）。当针对ATL或HTLV-1-永生的细胞系进行测试时，CD4 T细胞强烈对ATN-1和TL-SU进行响应（图4C., 下面的面板）。将HLA类II类型的效应CD4 T细胞的供体（HCT之后的患者＃1）与ATN-1和TL-SU进行比较，显示HLA-DRB1 * 15：01和HLA-DQB1 * 06：02三个都 （表I.）。此外，CD4 T细胞响应MT-2，TL-OM1和ATL102至较小程度（图4C., 下面的面板）;发现这三条线分享HLA-DRB1 * 15：02和HLA-DQB1 * 06：01（表I.）。这些结果表明，HCT后，HCT-DRB1 * 15：01或HLA-DQB1 * 06：02以及HLA-DRB1 * 15：02，HBZ特异性CD4 T细胞对患者＃1的响应。或HLA-DQB1 * 06：01。相比之下，肽敏化的CD4 T细胞没有响应MT-1或MT-4（图4C., 下面的面板），与本发明观察结果一致，即通过HLA-DRB1 * 15：01 / HLA-DQB1 * 06：02和HLA-DQB1 * 06（02 / HLA-DQB1 * 06）识别出通过这种CD4 T细胞识别的HBz的表位。 ：01。
接下来，我们测试HLA-DR或HLA-DQ是否限制HBZ衍生的肽的呈递。肽12扩增的CD4 T细胞不再通过产生IFN-γ（以下）在抗HLA-DR阻断mAb存在下通过肽12的特异性刺激响应特异性刺激（图5A, 左上面板），但它确实在同种型对照MAB的存在下进行响应（图5A, 右上面板）。这些CD4 T细胞在抗HLA-DQ阻断mAb存在下仍然对肽12进行响应（图5A, 左下方）及其同种型控制（图5A, 右下板）。此外，在抗HLA-DR阻断mAb的存在下，通过肽12膨胀的CD4 T细胞不再响应ATN-1（图5B., 左侧面板），其携带HLA-DRB1 * 15：01 / HLA-DQB1 * 06：02（表I.）和表达 HBZ. mRNA (图4A）。然而，它们通过在同种型控制的存在下产生IFN-γ和TNF-α来响应（图5B., 左侧面板）。这些CD4 T细胞在抗HLA-DQ阻断mAb和其同种型对照的存在下仍然对ATN-1进行响应（图5B., 右图）。此外，HBZ特异性CD4 T细胞对K562（阴性对照）的反应不受抗HLA-DR，抗HLA-DQ或其同种型MAb的影响（图5C.）。这些观察结果来自AB阻断实验，以及所示结果 Fig. 4，表明HCT后，HCT在HCT后由患者＃1识别的HBz的表位序列由HLA-DR，特别是HLA-DRB1 * 15：01和HLA-DRB1 * 15：02限制。
图5。
HLA等位基因限制HBZ衍生肽呈递给HBZ特异性CD4 T细胞的等位基因。 （A在抗HLA-DR阻断mAb存在下，评估HBZ特异性CD4 T细胞的反应，有或没有HBZ肽12（左上面板），抗HLA-DQ阻断mAb（左下方）或相应的同种型对照MAb（抗HLA-Dis型MAB， 右上面板;抗HLA-DQ同种型MAB， 右下板）。 HBZ特异性CD4 T细胞对ATN-1的反应，其携带HLA-DRB1 * 15：01 / HLA-DQB1 * 06：02和表达 HBZ. mRNA (B）和K562（阴性对照）（C) were also evaluated in the presence of HLA-blocking mAbs or their isotype controls, without peptide stimulation。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个结果代表三个独立实验。
HBZ.特异性CD4 T细胞应答的临床意义
因此呈现的数据远远涉及从一名患者获得的CD4 T细胞（HCT之后的患者＃1）。因此，我们使用Hbz肽12刺激和扩张从27种携带HLA-DRB1 * 15：01或HLA-DRB1 * 15：02的HTLV-1感染个体获得的28个PBMC样品。从10个HTLV-1 AC，10个ATL患者中获得PBMC，其在同种异体HCT后没有经过同种异体HCT和8名ATL患者。其中，在不同的疾病阶段（即，同种异体HCT之前和之后的CRS）测试来自一个人的PBMC（患者＃2）。所有10个HTLV-1 ACS中没有HBZ特异性CD4 T细胞应答，以及所有10名非植入的ATL患者（其中9例在CR后，在全身化疗后，另一个）仅在观察中的观察中的闷烧类型中）。相比之下，在同一切式HCT（患者＃2，＃3和＃4）中，在八个额外的ATL患者中观察到对HBZ的特异性CD4 T细胞应答。通过产生IFN-γ和TNF-α（）从HCT响应HBZ肽12后，来自患者＃2和＃4的CD4 T细胞。Fig. 6, 右图）。在患者＃3中，未观察到TNF-α反应，但对HBZ肽12的响应有明确的IFN-γ（Fig. 6, 左下方）。因此，在同种异体HCT（44％）之后，在九个接受者中，在九个接受者中观察到对HBz的特异性CD4 T细胞应答（44％），但在没有其他ATL患者。在本研究中检查的患者中，一名患有急性型ATL的患者接受全身化疗并实现了CR。随后，她从HLA-A，B，DR匹配的HTLV-1无活性兄弟供体中接受同种异体HCT，并保持CR（HCT后患者＃2）。尽管在本患者中同种异体HCT之前，在CR之前不存在HBZ特异性CD4 T细胞应答（Fig. 6, 左上面板），他们在移植后开发（Fig. 6, 右上面板）。
图6。
HBZ.特异性CD4 T细胞在额外的ATL患者中反应。来自携带HLA-DRB1 * 15：02的额外ATL患者（＃2，＃3和＃4）的PBMC通过用HBz肽12刺激扩增。通过生产IFN的膨胀CD4 T细胞对肽12的响应 - γ or TNF-α. Although no HBZ-specific CD4 T cell response was observed in patient #2 in CR before allogeneic HCT (左上面板），他们在移植后开发（右上面板）。在患者＃3中也观察到HBZ特异性CD4 T细胞应答（左下方）和患者＃4（右下板）在同种异体HCT后Cr中。在每个流式细胞术面板中，在每个流式细胞术面板中指示相对于下栅极中的细胞中的响应细胞的响应细胞的百分比。每个患者的HLA型在流式细胞术面板下方表示。每个结果代表三个独立实验。 N.T.没有测试。
讨论
在目前的研究中，我们在同种异体HCT后证明了在ATL患者中在ATL患者中存在HBZ特异性CD4 T细胞，并确定新的HLA-DRB1 * 15：01限制HBZ衍生的表位的最小序列是RRRRAKKAPADO（HBZ114- 125）。包括序列HBZ114-125的HBZ肽也呈现在HLA-DRB1 * 15：02上，并由CD4 T细胞识别。据我们所知，这是第一个识别自然处理和呈现的HLA-DR限制表位，其衍生自ATL细胞表面的HBZ。在早期的研究中，从HLA-A * 02：01建立了HBZ肽特异性CTL系数 + 个体，使用衍生自HBz序列的肽。通过在生物信息学和分子分析部分网站上提供的计算机算法选择肽（http://www-bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind/）和Syfpeithi网站（http://www.syfpeithi.de/）对于对HLA-A * 02：01分子的强粘合亲和力。然而，已建立的CTL线识别相应的肽 - 脉冲HLA-A * 02：01+ 细胞但不是ATL细胞（29）。因此，未确定HBZ衍生的肽是否可以在来自HTLV-1感染的人的细胞上自然呈现。另一个早期的研究（30）证明HBZ表达是HTLV-1感染慢性阶段病毒持久性的关键决定因素。使用实验验证的表位预测软件进行该新建研究（ 34），但它没有确定HBZ衍生的表位序列或相应的HLA等位基因呈现。
在目前的研究中，没有HLA-DRB1 * 15：01限制或HLA-DRB1 * 15：在任何没有经过同种异体HCT或任何HTLV-1的ATL患者中观察到特异性HBZ特异性CD4 T细胞响应ACS。我们猜测HTLV-1通过早期生命中的母乳从母亲到婴儿的HTLV-1传播诱导HBZ的耐受性，但不受未知机制征税，导致HTLV-1感染个体中的HBZ特异性T细胞应答不足。这将与HTLV-1感染细胞中HBZ的持续表达一致（2, 25）。此外，HBZ特异性T细胞反应不足可能是由于大多数的事实到期 HBZ. mRNA保留在细胞核中，可能会抑制其翻译（35），并且可能导致HTLV-1感染细胞中的HBZ蛋白表达较低（29）。相比之下，在同种异体HCT后，在ATL患者中检测到HLA-DRB1 * 15：01限制或HLA-DRB1 * 15：02限制的HBZ特异性CD4 T细胞应答。我们的假设是，在同种异体HCT后，来自供体衍生的造血干细胞的重构免疫系统可以识别病毒蛋白HBZ作为异物，尽管其表达低，并且由于缺乏耐受性诱导而引起HBZ特异性免疫应答这些情况。在一个患有急性型疾病的患者中，在HCT之前在CR时的PBMC中未观察到HBZ特异性CD4 T细胞应答，但在同种异体HCT后，它们变得可检测。这种观察支持我们的假设。早期的研究（36）报道，在一些HTLV-1相关的髓病（HAM）患者中检测到HBZ特异性T细胞应答。与ATL不同，HAM可以通过任何传播路线（如性交）感染HTLV-1的个体（37）。因此，一些火腿患者感染HTLV-1后到达成年后（即，在他们的免疫系统完全成熟后感染的人被感染），可以识别病毒蛋白HBZ作为外国，并且可以激发HBZ特异性免疫应答。从这个角度来看，在成为成年人后感染的一些HTLV-1 ACS中可能预期HBZ特异性T细胞应答的检测，但我们在本研究中没有看到这一点。
总之，我们报告了在CR中的ATL患者中存在HBZ特异性CD4 T细胞应答，但仅在同种异体HCT后。这些反应可能导致移植物与HTLV-1效果有助于。增强靶向HBZ的后半基因抗HTLV-1效应的新型策略从未引发移植物与宿主疾病，可能导致对ATL的同种异体HCT的结果改善。
披露
T.I.从Kyowa Hakko Kirin获得了寄诉人。其他作者没有财务利益冲突。
致谢
我们感谢Chiori Fukuyama获得优秀的技术援助和Naomi Ochiai，以获得优秀的秘书辅助。
脚注
这项工作得到了科学研究（B）（25290058号）的补助金（B）（第25290058号）和癌症研究（第221S0101号）的科学支持计划，来自日本的教育，体育，科学技术部，补助金 - 援助来自国家癌症中心研究和开发基金（第21-6-3号第21-6-3号），以及日本卫生，劳工和福利部的癌症通用 - 011的H23-第三学期综合控制研究（全部到TI）。名古屋市大学医学科学研究生院收到了Kyowa Hakko Kirin的研究赠款支持，用于T.I.
本文中使用的缩写：
- AC.
- 无症状的载体
- atl.
- 成人T细胞白血病/淋巴瘤
- CR.
- 完全缓解
- 火腿
- 人体T龙眼病毒类型1-相关的肌钙病
- HBZ.
- 人T龙眼病毒1型BZIP系数
- HCT.
- 造血干细胞移植
- HTLV-1
- 人体T淋巴细胞病毒类型1。
- 已收到 2013年7月22日。
- 公认 2013年11月20日。
- 版权所有©2014由美国免疫学家，Inc。
