多克隆MHC IB限制CD8 + Te乐彩下载在没有常规MHC限制的Te乐彩下载的情况下经历稳态扩张

大卫C. Jay; 丽莎M. Reed-Loisel; 彼得E. Jensen.

doi:10.4049 / Jimmunol.180.5.2805

抽象的

野生Te乐彩下载在称为稳态扩张的过程中具有在淋巴结环境中扩张的能力，在那里它们获得了类似记忆的表型。稳态扩张依赖于竞争对许多因素，包括生长因子和与选择自我MHC分子的相互作用。与传统的Te乐彩下载相比，目前尚不清楚等级IB限制CD8⁺Te乐彩下载具有经历稳态扩张的能力。在这项研究中，我们证明了多克隆MHC IB限制的CD8⁺Te乐彩下载可以经历稳态膨胀，并且它们通过常规MHC限制的Te乐彩下载抑制它们的外周膨胀。 CD4的急性消耗⁺MHC类IA缺陷K中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}小鼠导致了IB级限制CD8的大量扩张⁺Te乐彩下载。级别IB限制CD8的养老转移⁺Te乐彩下载对先天性淋巴栓电接受者揭示了它们以MHC IB依赖性方式经历稳态扩张的能力。进一步研究MHC IB限制Te乐彩下载的稳态扩张在没有所有常规MHC限制的Te乐彩下载的情况下，我们通过穿过H-2K产生仅表达MHC IB分子的小鼠^{B - / -}D^{B - / -}用ciita.^{- / -}老鼠。 CD8.⁺这些小鼠中的Te乐彩下载表现出野生Te乐彩下载的所有标志，其具有与组成型记忆样表面和功能表型的稳态扩张。这些调查结果提供了直接证据，即MHC IB限制的CD8⁺Te乐彩下载具有经历稳态扩张的能力。它们在正常情况下通过数值过量的MHC IA和II类限制Te乐彩下载抑制了它们的外周膨胀。

外周淋巴e乐彩下载种群的大小和曲目，包括天真和记忆CD4⁺ 或者 CD8⁺ Te乐彩下载，Be乐彩下载和NKe乐彩下载由稳态机制独立控制（1, 2, 3）。在稳态条件下，外周期Te乐彩下载稳态的调节可能主要通过周边存活和增殖之间的平衡来维持，而不是来自胸腺的Te乐彩下载的输出（4）。当成熟的幼稚Te乐彩下载转移到淋巴结环境中时，它们在稳态扩张的过程中主动增殖。控制稳态扩张的因素被认为类似于正常情况下幼稚Te乐彩下载长期存活的要求。引导幼稚Te乐彩下载的稳态扩增的机制很多，包括对自我MHC-肽复合物的竞争相互作用，TCR亲和力和对自我MHC肽复合物的滥用，下游TCR信号，IL-7可用性和调节性的强度e乐彩下载（Treg）⁴介绍的抑制（5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14）。在记忆与天真CD8之间的这些稳态因素的竞争⁺ 和 CD4⁺ 周边中的Te乐彩下载可以限制各自的Te乐彩下载子集经历稳态扩张的能力（15, 16, 17, 18, 19）。有趣的是，天真的CD8⁺ 接受稳态膨胀的Te乐彩下载增益，具有典型的记忆表面标记的上调，如CD44，LY6C和CD122，即IFN-γ的快速产生，以及在TCR刺激后采集增强的e乐彩下载溶解能力，以及作为类似记忆基因表达谱（20, 21, 22, 23）。

大多数CD8⁺ 周边中的Te乐彩下载已由古典MHC类IA分子选择（24）。除了这些传统的CD8⁺ Te乐彩下载，具有Te乐彩下载的亚群，具有MHC IB分子的特异性，例如H-2M3和QA-1。关于这些MHC IB限制Te乐彩下载的功能作用，以及控制其稳态的机制很少。类IB限制Te乐彩下载仅在正常小鼠中仅代表小百分比的外周Te乐彩下载群。在K.^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，缺乏MHC IA类分子，但表达IB分子，CD4⁻CD8⁺ Te乐彩下载在胸腺中显着降低水平，它们代表外周淋巴结器的少量群（25, 26, 27, 28）。这些残留的CD8⁺ 认为Te乐彩下载代表CD8的低频率⁺ 在胸腺中由类IB分子选择的Te乐彩下载。低胸腺输出，所示的CD4相对较小的分数⁻CD8⁺ thymocytes in K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠可能是由于许多可能的因素产生的。通常，IB类分子在低e乐彩下载表面水平下表达，它们是寡聚的，并且它们结合相对有限的肽的肽。由于配体可用性和多样性有限（29, 30, 31）。此外，具有TCR的TCR具有潜在的IB分子的TCR的频率可能是低，固有地限制其胸腺输出。

虽然胸腺产量的IB限制CD8⁺ Te乐彩下载是有限的，显然这些e乐彩下载存在作为胸腺和周边中的不同群体。 CD8.⁺ Te乐彩下载代表K的外周淋巴结器中的Te乐彩下载的非常小的级数^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，尽管没有常规的IA限制Te乐彩下载，表明CD8⁺ 由IB类分子选择的Te乐彩下载具有经历稳态扩张的限制能力以填充CD8 ⁺ 这些动物中的Te乐彩下载利基。与常规Te乐彩下载相比，多克隆级IB限制的Te乐彩下载具有经历稳态增殖的能力。支持这一点，Kurepa等人。（27）报告多克隆CD8⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -} 转移到辐照宿主后，小鼠扩大得不好。在若干模型系统中，已显示IA类IB限制的Te乐彩下载参与替代发育途径，涉及在胸腺中血液血管谱系e乐彩下载中表达的类IB分子的选择，而不是胸腺上皮e乐彩下载（32, 33, 34）。 Urdahl等人。（32）报告了CD4⁻CD8⁺ thymocytes in K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠开始在从胸腺出口之前表达活化标记，表明替代的发展途径可能导致IB级限制Te乐彩下载的不同表型。

周边稳态膨胀也可能受到周边中适当的IB配体的可用性的限制。天真常规CD4的稳态扩张⁺ 和 CD8⁺ Te乐彩下载需要在周边中选择选择的MHC分子，以及适当的MHC结合自肽的可用性。在给定的外周位置，选择类IB分子可能不会以足够的水平表达，具有适当的配体以支持稳态增殖。

上述证据支持由于在胸腺中获得的内在性质或周边适当的IB配体的可用性有限的可用性，所以类IB限制的Te乐彩下载可能无法接受大量外周期扩张的可能性。反对这种思想是由TCR转基因6C5 Te乐彩下载的实验产生的结果。这些CD8⁺ 在QA-1的背景下，TCR转基因Te乐彩下载特异于牛肉胰岛素^b 并且已被证明需要QA-1^b 在胸腺中选择。此外，它们的选择可以被胸腺血液软e乐彩下载介导，以及它们对QA-1的特异性^b 在成熟后维持和移居到周边（33, 35, 36）。尽管这些性质，6C5 Te乐彩下载具有与IA类限制的Te乐彩下载相似的稳态扩张的能力，并且它们的膨胀取决于QA-1的周围表达^b。因此，在IB类特定于IB的Te乐彩下载扩展的能力中没有固有的限制，也不是外围QA-1的可用性^b 限制，至少对于这种Te乐彩下载的克隆群体。

进行目前的研究以解决CD8的外周扩展的假设⁺ 在k中观察到的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 由于CD4的大外周群，小鼠可能受到限制⁺ 仍然存在于这些动物中的Te乐彩下载。 CD4.⁺ 在k的周边中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 鼠标可能会抑制IB IB限制CD8类的扩展⁺ Te乐彩下载通过竞争进行分享因素决定其稳态。减少外围CD4⁺ Te乐彩下载群体并检查对IB级限制CD8的影响⁺ Te乐彩下载，我们越过K.^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠缺乏缺乏MHC II类（MHC II）转录调节剂CIita的表达。 CIITA.^{- / -} 小鼠缺乏MHC II分子的表达，表现出非常小的CD4⁺CD8⁻ 周边和胸腺中的Te乐彩下载（37, 38）。由此产生的K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠缺乏MHC IA和MHC II分子的表达，仅表达IB类分子。使用K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，我们观察到在没有MHC II限制的CD4的情况下⁺ Te乐彩下载，IB类限制的CD8⁺ Te乐彩下载在外围扩展。此外，扩展的CD8⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠通过表面标志物表达显示出内存样表型，Te乐彩下载刺激后的IFN-γ产生和鲁棒增殖，以及体内广泛的外周增殖。这些观察结果是积极接受稳态增殖的Te乐彩下载的特征，表明多克隆级IB限制的CD8⁺ Te乐彩下载在其外周中的增殖能力并不固有地缺陷，但是通过过量的常规MHC限制的Te乐彩下载抑制这样做。

材料和方法

老鼠

C57BL / 6J，B6.PL-Thy1^a/ cy（b6.thy1.1），ciita^{- / -}和β.₂m^{- / -} 小鼠从杰克逊实验室购买。 K.^{B - / -}D^{B - / -} 从Taconic农场获得小鼠。 K.^{B - / -}D^{B - / -} 之前描述的小鼠（8）。 K.^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} 我们通过繁殖k生成的小鼠^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 with CIITA^{- / -} 老鼠。 K^{B - / -}D^{B - / -}。Thy1.1小鼠通过繁殖K产生^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠用b6.thy1.1小鼠。使用了10-15周的老鼠，两性的性别。小鼠被饲养在木屑纪念研究大楼（埃默里大学，亚特兰大，GA）和艾玛eCcles jones医学研究大厦（犹他大学，盐湖城，犹他大学）的特定病原体的无菌菌落。所有实验均按机构指南完成。

流式e乐彩下载仪和分析

获得来自脾脏，淋巴结（池夹层）或胸腺素的单e乐彩下载悬浮液，并在室温下在低渗缓冲液中裂解RBC 10分钟。在1-2×10的染色缓冲液（pH7.4，PBS和2mM EDTA）中重新悬浮e乐彩下载⁷ e乐彩下载/ ml。在4℃下缀合ABS温育30微升e乐彩下载悬浮液30分钟。然后洗涤e乐彩下载并固定在1％多聚甲醛中。以下MAB用于流式e乐彩下载术：抗CD4（GK1.5），抗CD8α（53-6.7），抗CD44（IM7），抗CD62L（MEL-14），CD122（TM-β1），抗β.₇ 整合素（M293），防LY6C（AL-21），抗H-2K^bD^b （28-8-6），抗IA / IE（M5），抗QA-1B（6A8.6F10.1A6），抗QA-2（1-1-2），抗H2-M3（130 ），抗B220（RA3-6B2），抗CD11C（HL3），抗THY1.1（OX-7），抗THY1.2（53-2.1），抗IFN-γ（XMG1.2）并且反Brdu购自BD Biosciences。抗CD11C（N418），抗CD1D（1B1）和抗TCRβ（H57-597）购自高卓科。用链霉抗生物素蛋白-Alexa Fluor 647（Invitrogen Life Technologies / Molecular Probes）揭示了生物素化的MAb的染色。在Facscalibur和Facscanto II（BD Biosciences）上收集流式e乐彩下载术，并用Flowjo软件（树星）分析。

磁珠分选

从脾脏和腹股沟淋巴结制备单e乐彩下载悬浮液，然后用MACS缓冲液（PBS（pH7.4）中的磁性珠叠腔缀合的抗CD8α孵育（PBS（pH7.4），用3/500稀释柠檬酸盐 - 葡萄糖溶液（Sigma-Aldrich）和0.2％ BSA）在4°C下持续15分钟。用冷MAC缓冲液洗涤e乐彩下载两次，并根据制造商的方案（Miltenyi Biotec）通过LS MACS列。阳性选择的e乐彩下载为92-98％CD8α⁺.

e乐彩下载内IFN-γ染色

CD8⁺ 通过磁性分选（Miltenyi Biotec）纯化Te乐彩下载，并用PMA（Sigma-Aldrich）和离子霉素（Sigma-Aldrich）在37℃/ 5％CO的培养箱中活化5小时₂ 在完全MEM-α（Invitrogen Life Technologies）中存在Brefeldin A（Sigma-Aldrich）（补充10％FCS（Hyclone），2毫米 l-Glutamine，0.5μm2-me，100u / ml青霉素，100μg/ ml链霉素和100μm非氨基酸（Invitrogen Life Technologies））。洗涤e乐彩下载并染色以进行表面CD8α和TCRβ，洗涤，然后根据制造商的方案使用Cytofix / Cytoperm试剂盒（BD Biosciences）进行IFN-γ的e乐彩下载内染色。

Te乐彩下载收养转移

用于分析淋巴e乐彩下载诱导的增殖，纯化CD8⁺ 用CFSE（Sigma-Aldrich）标记Te乐彩下载。简而言之，~10⁷ 将e乐彩下载/ mL用室温PBS（pH7.4）洗涤两次，然后用2.5μmCFSE温育5分钟。通过增加30秒的FCS的五分之一总体积淬灭标记反应。然后将e乐彩下载立即用PBS洗涤两次。然后将e乐彩下载转移到已经过算法（600 rad）24h之前的麻醉受体小鼠中，并通过I.P将NKe乐彩下载急性耗尽48h。在无菌PBS中注射250μg抗NK1.1（PK136）。受体小鼠升温至有意识。在采用过继转移后五天，合并脾脏和腹股沟淋巴结，表面染色为CD8α和THY1.1，然后通过流式e乐彩下载术分析CFSE稀释。

体外Te乐彩下载活化

CD8⁺ 通过磁性分选纯化Te乐彩下载并用CFSE标记，如上所述。然后在包含或不存在20u / ml IL-2（PEPROTECH）的存在或不存在的情况下以完全的MEM-α培养e乐彩下载和抗CD3-和抗CD28涂覆的珠粒对e乐彩下载的1：1的比例（Invitrogen Life Technologies） 72小时。通过流式e乐彩下载术分析e乐彩下载染色CD8α和TCRβ和CFSE稀释度。

在Vivo Brdu Incorporation

将小鼠用0.8mg / ml Brdu（Sigma-Aldrich）和1％葡萄糖（Sigma-Aldrich）在其饮用水中处理9天。收获脾脏并均化成单e乐彩下载悬浮液，RBC在低渗溶液中裂解。e乐彩下载是CD8α，CD4和TCRβ表达的表面染色。然后使用每个制造商的协议（BD Biosciences）使用Fitc Brdu流量试剂盒染色e乐彩下载的e乐彩下载。

外围CD4⁺ T cell depletion

注射了十二周的年龄匹配和性别匹配的小鼠。在2 WK时间过程中，在第1,4,7和10天的无菌PBS中含有250μg的抗CD4 mAb GK1.5。在表明的天数上类似地注入对照小鼠。在第14天，对来自每只小鼠的脾脏和腹股沟淋巴结的单e乐彩下载悬浮液被计算并染色CD4，CD8α和TCRβ，并通过流式e乐彩下载术分析。 CD8总数⁺ 基于CD8α的总百分比计算Te乐彩下载⁺TCRβ.⁺ 每种器官（总数不。脾e乐彩下载×总收集的CD8α的百分比⁺TCRβ.⁺ 事件=总数没有。 CD8α.⁺TCRβ.⁺ Te乐彩下载）。枯竭是>脾脏和腹股沟淋巴结98％。

结果

K^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载在CD4的急性消耗后表现出稳态膨胀⁺ T cells

常规天真CD4⁺ 和 CD8⁺ Te乐彩下载在周边分享其稳态的许多要求，例如IL-7和与自体MHC分子的相互作用。关于非传统IB型IB限制Te乐彩下载作为多克隆群的稳态要求，知之甚少。例如，不变性NK T（Inkt）e乐彩下载的稳态需要IL-15，并且到较小程度IL-7，但不会与选择类IB分子CD1D的相互作用（39）。 Inkt指向具有NKe乐彩下载和内存Te乐彩下载的重叠地位的Inkt的稳态要求，而不是Naive CD4⁺ 和 CD8⁺ Te乐彩下载。但是，QA-1^b - 制定CD8.⁺ TCR转基因6C5 Te乐彩下载具有在QA-1中经历稳态扩张的能力^b - 依赖性的方式，类似于常规MHC限制幼稚Te乐彩下载的稳态的MHC相互作用要求（36）。在K的外周淋巴器官^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，有大量的CD4⁺ Te乐彩下载和非常小的多克隆级IB限制CD8⁺ Te乐彩下载。这种情况表明天真的传统CD4⁺ Te乐彩下载和类IB限制CD8⁺ Te乐彩下载竞争类似的稳压因素，这可能会抑制IB级限制CD8的外周扩展⁺ k中的te乐彩下载群^{B - / -}D^{B - / -} mice.

基于这一假设，我们对小型多克隆级IB限制CD8的小人口感兴趣⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -} 鼠标在CD4的急性外围耗尽后具有扩展的能力⁺ Te乐彩下载。在由I.P介导的14天急性外周CD4耗尽之后。注射纯化的抗CD4 mAb，CD8⁺ B6和K中的Te乐彩下载群体^{B - / -}D^{B - / -} 列举小鼠并与PBS注射的对照小鼠进行比较。在CD4耗尽的脾脏和腹股沟淋巴结中 ^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，我们观察了CD8的扩展⁺ 与PBS注射的对照相比（图1⇓）。因此，在没有天真的CD4的情况下⁺ Te乐彩下载，多克隆级IB限制CD8⁺ Te乐彩下载似乎具有在周边扩展的能力，这表明这两个群体可以共享重叠的利基。

图1。

CD4的影响⁺ 关于外围CD8总数的Te乐彩下载耗尽⁺ Te乐彩下载。年龄和性别匹配的b6或k^{B - / -}D^{B - / -} 用急性CD4治疗小鼠⁺ Te乐彩下载耗尽抗CD4 mAb（GK1.5）或PBS。在第14天，CD8的总数⁺ 如所述评估脾脏和腹股沟淋巴结中的Te乐彩下载 材料和方法。枯竭是>98% per organ.

多克隆级IB限制CD8⁺ Te乐彩下载可以经历稳态增殖

有人建议多克隆类IB限制的CD8⁺ Te乐彩下载不会经历稳态扩张或至少有一个非常有限的能力（27）。进一步调查IB级限制的CD8⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -} 通过在其直接标记与静脉内注射FITC的直接标记后，通过分析最近的胸腺移植物显示出在周边中获得的活化表型，这表明稳态扩张（25）。另外，QA-1^b - 制定CD8.⁺ TCR转基因Te乐彩下载6C5在QA-1中经历稳态扩张^b - 依赖的方式（36）。基于这些观察和IB级限制CD8的外围扩展⁺ 在k中看到的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，我们探讨了多克隆类IB限制的CD8⁺ 转移到淋巴结宿主后，Te乐彩下载能够接受稳态膨胀，以及它们是否以阶级IB依赖的方式进行。

我们养殖纯化纯化的CFSE标记为Thy1.1 CD8⁺ Te乐彩下载 from B6 or K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠进入NKe乐彩下载耗尽，算法辐照的Thy1.2，B6，K.^{B - / -}D^{B - / -}和β.₂m^{- / -} 收件人。支持以前的研究，B6 CD8⁺ Te乐彩下载在B6受者中积极增殖，但它们在β中很少增殖 ₂m^{- / -} 接受者，展示了MHC I类分子的要求。 K.^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ 当转移到淋巴结β中时，Te乐彩下载也很少增殖₂m^{- / -} 受者，但我们一直观察到少量增殖的供体e乐彩下载;这些增殖CD8的程度⁺ Te乐彩下载可以代表MHC无关的稳态膨胀或交叉反应性未知。但是，K.^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载优先在k中增殖^{B - / -}D^{B - / -} 收件人，但程度略低于B6 CD8⁺ 将Te乐彩下载转移到B6受体中（图2⇓）。这些数据表明，IB级限制CD8的稳态增殖⁺ Te乐彩下载需要与类IB分子相互作用，并且这种增殖不依赖于与IA类分子的交叉反应。当B6 CD8.⁺ 将Te乐彩下载转移到K中^{B - / -}D^{B - / -} 收件人，没有发生不含增殖（图2⇓）。但是，这并不是说IB级限制的CD8⁺ 在B6 CD8中表示的Te乐彩下载⁺ Te乐彩下载群体不会经历稳态扩张。 IB IB限制CD8可能很可能⁺ Te乐彩下载代表如此小的转移B6 CD8⁺ 未检测到其增殖的e乐彩下载。它们也可以通过转移的MHC IA限制CD8露面⁺ 对于稳态扩张所需的共享因子的Te乐彩下载。当K.^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ 将Te乐彩下载转移到B6受体中，发生稳态膨胀，但具有额外的高增殖级别IB限制CD8⁺ Te乐彩下载。此观察结果支持以前的工作表明IB级限制的CD8的TCR⁺ Te乐彩下载可以与MHC IA分子交叉反应（40, 41, 42, 43）。

图2。

k的稳态增殖^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载。 CFSE标记的CD8⁺ 从B6.Thy1.1或K纯化Te乐彩下载^{B - / -} D^{B - / -}.1.1捐赠小鼠并转移I.v.进入指定的核心辐照和NKe乐彩下载耗尽的受体小鼠（供体→接受者）。转移后五天，分析脾e乐彩下载以表达CD8α和流式e乐彩下载术的Thy1.1。 CD8.α⁺ Thy1.1⁺ 多克隆CD8的门控和增殖的Te乐彩下载⁺Thy1.1⁺ 通过流式e乐彩下载术分析CFSE稀释。

K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠表达类IB分子，但不是MHC类IA或II类分子

进一步研究常规野生MHC II限制CD4之间的重叠利基⁺ Te乐彩下载和天真级IB限制CD8⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -} 鼠标，我们通过产生k来使用遗传方法^{B - / -}D^{B - / -} 缺乏MHC II表达的小鼠。因为k的MHC IA基因^b 和 D^b 和i-a的MHC II基因^b 在H-2轨迹中划分，穿过k^{B - / -}D^{B - / -} 基因型在MHC II遗传敲除上是不可行的。然而，可以通过MHC Ciita的基因靶向废除MHC II表达，其用作MHC II表达的母体转录调节剂。 CIITA.^{- / -} 小鼠无法有效选择CD4⁺ Te乐彩下载由于MHC II表达的废除（37, 38, 44）。因此，我们越过了k^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 with CIITA^{- / -} 老鼠 to produce K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，目的是产生缺乏MHC类IA和II类分子的动物。

用于表达MHC IA和II分子的脾脏Be乐彩下载和树突e乐彩下载的染色显示K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠缺乏MHC IA分子的表面表达，类似于K.^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠和MHC II分子，类似于CITA^{- / -} 老鼠 (Fig. 3⇓A）。 H-2基因座连接类IB分子QA-1的表达^b在K上检测到QA-2和H2-M3和MHC - Unleded类IB分子CD1D^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} Be乐彩下载和树突e乐彩下载。这些IB分子的表达类似于B6，K中发现的^{B - / -}D^{B - / -}和ciita.^{- / -} 虽然QA-2表达在K的脾e乐彩下载上始终略高^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠 (Fig. 3⇓B）。因此，K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠不表达常规MHC IA或MHC II分子，将IB类分子作为可用于介导Te乐彩下载选择的唯一MHC配体。

图3。

SPLENOCYTE子集上的MHC表达。 A，来自k的脾e乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} （灰色与黑色轮廓有色），B6（实心黑线），K^{B - / -}D^{B - / -}（黑色直方图）和ciita^{- / -} （灰色着色）小鼠表面染成H-2K^bD^b （MHC IA）和I-A / I-E（MHC II）在门控B220表达⁺ B淋巴e乐彩下载或CD11c⁺ 如图所示的树突状e乐彩下载。 B，来自b6（实线），ciita的脾e乐彩下载^{- / -} (dashed line), K^{B - / -}D^{B - / -} (dotted line), and K^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} （灰色阴影）小鼠染色以表达MHC IB分子QA-1 ^bGated B220上的QA-2，H2-M3和CD1D或同种型（黑色填充）⁺ B淋巴e乐彩下载或CD11c⁺ 如图所示的树突状e乐彩下载。

CD8的外围扩展⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} mice

我们接下来想看看我们是否观察到CD8的扩展⁺ K的外周淋巴器官中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠。我们发现k^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠在CD8中表现出大量扩张⁺ 与他们的k相比脾脏和腹股沟淋巴结中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 同行，占总百分比和总数。 CD8的百分比和总数⁺ 脾脏中的Te乐彩下载和k的僵曲淋巴结^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠通常小于B6小鼠中发现的一半（图4⇓, A 和 B）。 CD8的百分比和总数的引人注目增加⁺ 在k的周边中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 尽管胸腺输出有限，但仍发生了小鼠，如CD8的百分比降低⁺CD4⁻ 胸腺e乐彩下载，类似于K的相似^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 (Fig. 4⇓A）。尽管平均CD8数量略高⁺CD4⁻ K的胸腺胸腺e乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与k相比的小鼠^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，这种差异并不重要（p <0.05;数据未显示）。胸腺素的大小也类似，B6，K之间的胸腺e乐彩下载总数相似。^{B - / -}D^{B - / -}，和K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠（数据未显示）。这结果表明CD8的数量增加⁺ K的外周淋巴器官中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠并不一定是由于胸腺输出增加。脾肿大和淋巴抑制性疾病被排除为CD8的外周膨胀的潜在解释⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 由于脾e乐彩下载数量总数与B6，CIita的总数相当^{- / -}，和K.^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 (Fig. 4⇓C）。虽然脾e乐彩下载数量总量的手段往往略低于CIita^{- / -} 和 the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与b6和k相比的小鼠^{B - / -}D b ^{- / -} 小鼠，这种差异是统计上微不足道的（p >0.05）。另外，CD8的Vβ曲目⁺ Te乐彩下载 from the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与CD8相比，小鼠与多种可检测的Vβ链使用，没有克隆膨胀或过度明显偏见⁺ Te乐彩下载 from B6 or K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，类似于以前发布的数据与k^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠（未显示数据和参考。 28）。这些观察结果强烈建议，IB级限制的CD8⁺ Te乐彩下载在k的周边进行广泛的稳态扩张^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 通过MHC II限制的CD4的烧蚀胸腺输出填充Niche部分空的小鼠。⁺ Te乐彩下载。另外，大量CD4⁺ Te乐彩下载存在于K的周边^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠 (Fig. 4⇓A）。目前正在进行这些e乐彩下载的表征。

图4。

CD8的外围扩展⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} 老鼠。 A，用抗CD4和抗CD8α染色指定的小鼠菌株的特定器官。 CD4的总百分比⁺ vs CD8⁺ Te乐彩下载显示在左上或者 右下角，分别。 B，CD8的总数⁺TCRβ.⁺ 脾脏中的Te乐彩下载（左侧面板）和腹股沟淋巴结（右侧面板）在指定的小鼠菌株中计算。 C，针对所指示的小鼠菌株计算脾e乐彩下载总数。

CD8⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠具有类似的内存表型

CD8的标志之一⁺ 接受稳态膨胀的Te乐彩下载是一种类似的记忆样表型，包括记忆表面标记表达和功能。我们希望确定外围扩展的IB级别的CD8群体⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠表现出这种类似的表型，指示持续的稳态扩张。我们从k染色脾e乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠与记忆表面标志物mabs至CD44，CD122，Ly6c和β₇ 整合素。我们发现大多数CD8⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 和 K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠具有类似记忆的表面表型，CD44^高的, Ly6c^高的，β.₇ integrin^低的，和cd122^高的，大多数k^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} CD8⁺ Te乐彩下载 being CD44^高的 (Fig. 5⇓A）。这种类似的内膜表面表型在k之间更加突出^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 和 K^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载与他们的b6和ciita相比^{- / -} counterparts.

图5。

像K的内存样表型^{B - / -}D^{B - / -}，CIita.^{- / -} CD8⁺ Te乐彩下载。 A，来自b6（黑线），ciita的脾e乐彩下载^{- / -} (dashed), K^{B - / -}D^{B - / -} (dotted), and K^{B - / -} D^{B - / -}.ciita.^{- / -} （灰色阴影）小鼠染成CD8⁺ Te乐彩下载并通过流式e乐彩下载术分析，用于表达记忆表面标记CD44，CD122，LY6C和β₇ 整合素。直方图在CD8α上门控⁺TCRβ.⁺ Te乐彩下载。 B，纯化的CD8⁺ Te乐彩下载 from the specified mouse strains were stimulated with PMA/ionomycin in vitro in the presence of brefeldin A for 5 h, then stained for expression of surface CD8α and TCRβ和e乐彩下载内IFN- γ通过流式e乐彩下载术分析。 IFN-的百分比γ表达门控CD8α⁺TCRβ.⁺ 显示Te乐彩下载。 C，CFSE标记纯化的CD8 ⁺ 在存在或不存在20u / ml IL-2和1：1的抗CD3：抗CD28涂覆珠粒的情况下在体外培养来自所指示的小鼠菌株的Te乐彩下载。 CD8α的激增⁺TCRβ.⁺ 通过流式e乐彩下载术分析的CFSE稀释，所示的GETT Te乐彩下载显示。

探索外围CD8的功能⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，我们处理了纯化的CD8⁺ Te乐彩下载 from B6, K^{B - / -}D^{B - / -}，和K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 用PMA和离子霉素短暂地体外小鼠，并通过e乐彩下载内e乐彩下载因子染色测量IFN-γ产生。大多数CD8⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠在体外刺激后迅速产生IFN-γ（图5⇑B）。虽然CD8的百分比⁺ Te乐彩下载从k产生IFN-γ^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠略高于CD8中所见的小鼠⁺ 来自B6小鼠的Te乐彩下载，它显着低于从k观察到的e乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} CD8⁺ Te乐彩下载。这一结果可能是k之间更广泛稳健繁殖历史的功能后果^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} CD8⁺ 与k相比te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载。在体外刺激纯化的CD8后也得到了类似的结果⁺ Te乐彩下载24小时，具有可溶性或粘结的抗CD3ε和抗CD28 mAb（数据未显示）。

与IFN-γ生产，记忆和宿舍膨胀CD8的相关性⁺ TCR诱导的Te乐彩下载刺激后，Te乐彩下载快速增殖（20）。调查CD8是否⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 在Te乐彩下载刺激之后，小鼠可以同样迅速扩张，我们培养了CFSE标记的CD8⁺ Te乐彩下载 from B6, K^{B - / -}D^{B - / -}，和K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 抗CD3ε和抗CD28的小鼠3天，并通过CFSE稀释观察其增殖。很少CD8.⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 单独在中等和IL-2存在下进行的小鼠在培养基和IL-2存在下进行增殖，尽管在一小部分CD8中存在一致的增殖背景⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -} 和 K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与b6和ciita相比的小鼠^{- / -} 控制。响应抗CD3ε-和抗CD28介导的Te乐彩下载刺激，CD8⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与B6和CIita的那些相比，小鼠接受了鲁棒的增殖^{- / -} 老鼠 (Fig. 5⇑C）。这些调查结果提供了强有力的证据，即天真的IB限制的CD8⁺ 在不存在MHC II和MHC IA限制的Te乐彩下载的情况下，Te乐彩下载能够接受稳态膨胀并获取特征内存样表型。

类IB限制CD8⁺ Te乐彩下载在体内的周边迅速增殖

确认CD8⁺ 在k的周边中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} 小鼠在体内稳态扩张，我们进行了Brdu Incorporation测定。 CD8的大部分更大⁺ 脾脏中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 与CD8相比，小鼠掺入Brdu⁺ 来自B6，CIita的Te乐彩下载^{- / -}，和K.^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 (Fig. 6⇓）。因此，IB类限制的CD8⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} 小鼠在周边积极接受稳态扩张。

图6。

在k的体内增殖中^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} CD8⁺ 周边的Te乐彩下载。将特定菌株的小鼠在其饮用水中给予Brdu持续9天。在9天后，染色脾e乐彩下载被染色CD8α和TCRβ的表面表达，e乐彩下载内用于BRDU标记，然后通过流式e乐彩下载术分析。数字在 右上角 表示Brdu的百分比⁺ among CD8α⁺ CRβ⁺ gated T cells.

讨论

在目前的研究中，我们证明了天真的多克隆级IB限制的CD8⁺ Te乐彩下载能够以主要的IB依赖性方式在外围地围绕外围扩展，在MHC II限制的CD4的相对缺失中⁺ Te乐彩下载。然而，在丰富的II级限制的CD4存在下抑制了这种扩张⁺ Te乐彩下载或IA类限制的CD8⁺ Te乐彩下载。在没有MHC II限制的CD4的情况下⁺ Te乐彩下载，外围类IB限制CD8⁺ Te乐彩下载 of K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠能够与在k中观察到的比较明显扩张^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠，尽管CD8的胸腺量有限⁺CD4⁻ Te乐彩下载。天真的IB IB限制CD8⁺ 在k的周边中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠具有友好地扩张Naive类IA限制CD8的标志性记忆样表型⁺ Te乐彩下载。该表型包括内存CD8⁺ Te乐彩下载表面标记表达，以及Te乐彩下载刺激后IFN-γ的快速产生和鲁棒增殖。类IB限制CD8 ⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 还发现老鼠在体内剧烈的剧烈增殖，其持续的稳态扩张的强烈标志。

使用6C5 QA-1^b - 特定牛肉胰岛素特异性，CD8⁺ TCR-转基因Te乐彩下载，我们以前的工作确定了IB级别的单克隆群体限制CD8⁺ 当转移到淋巴结宿主时，Te乐彩下载可以经历稳态增殖（36）。然而，作为多克隆人群，已经提出了IB级限制的CD8⁺ 基于那些CD8这么少的观察结果，Te乐彩下载无法在周边进行稳态扩张⁺ MHC IA缺陷型k的周边中的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 鼠标和养护式转移模型。我们的数据表明在k中^{B - / -}D^{B - / -} 鼠标，II类限制CD4⁺ Te乐彩下载似乎能够竞争抑制IB级限制CD8的能力⁺ Te乐彩下载在周边扩展。此外，早期的研究是其中k的淋巴e乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 转移到淋巴结同源宿主中的小鼠表明IB限制CD8⁺ Te乐彩下载完全少或根本不增殖（27）。但是，我们的数据清楚地表明，幼稚类IB限制的CD8的多克隆群⁺ Te乐彩下载能够进行广泛的稳态扩张，类似于用天真MHC IA限制的CD8观察到的稳态扩张⁺ T cells.

有趣的是，绝大多数CD8⁺ Te乐彩下载从k转移^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠进入照射的宿主优先需要与类IB分子相互作用，以经历稳态扩张。这是由K的有利要求证明^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载存在β的存在₂M，但不是IA类表达经历稳态增殖。以前，已经假定了CD8的小人口⁺ 存在于k中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 通过类IB分子选择了小鼠。但是，K.^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ 由于在CD4缺陷小鼠中观察到，Te乐彩下载也可能存在于迄今为止未知的MHC无关的发育途径，或者由MHC II分子限制（45）。有趣的是，我们始终如一地观察少数增殖k^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ 转移到核心辐照的β时Te乐彩下载₂m^{- / -} 接受者可以代表MHC无关的稳态扩张的一小部分。但是，我们的数据清楚地表明了K的主要部分^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载特异于IB类分子。

猜测QA-1的命运是有趣的^b - 在逾常常转移的K之间制定的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载进入B6辐照的接受者。高增殖的k是合理的^{B - / -}D^{B - / -} 转移到B6辐照的受体中的供体Te乐彩下载并不与宿主的IA类分子单独交叉，但包括QA-1^b - 将Te乐彩下载与显性QA-1结合自肽，QA-1确定性改性剂或QDM反应。 QDM是衍生自H-2D和L分子的前导序列的巨肽肽，主要占据QA-1^b 野生型鼠标中的绑定站点（46, 47）。但是，因为k^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠不表达H-2D或L分子，没有可用的前导序列，而是热休克蛋白60（HSP60）的肽可能使肽呈显着结合QA-1（48）。因此，QA-1B限制CD8⁺ Te乐彩下载 from K^{B - / -}D^{B - / -} 将从从未见过QDM，可能会在QA-1的背景下识别QDM^b 在B6宿主中作为外国和强大的响应增殖。

在K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，这些QA-1B限制的Te乐彩下载可以代表潜在的致病群。在没有QDM的情况下，这些Te乐彩下载可以与主要呈现的HSP60衍生的肽具有交叉反应。这在压力环境中特别相关，例如在感染期间，其中HSP60处理和呈现可能是上调的（49, 50, 51）。 Soloski实验室的重要工作（52）已经说明了QA-1限制的CD8⁺ 识别a的te乐彩下载 Salmonella typhimurium. 与Hsp60衍生的肽，莱斯强调，但不受鼠靶e乐彩下载的腹股沟衍生出表位，并与Hyse的交叉反应。这提出了一个强调的K的假设情景^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} HSP60交叉反应性QA-1限制的Te乐彩下载对通过QA-1升高的HSP60衍生肽的上调呈递敏感的小鼠，并介导可能的自身免疫反应。作为k中的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠已经进行了广泛的稳态扩张，这些HSP60交叉反应QA-1限制了CD8⁺ 与野生型和k相比，Te乐彩下载可能代表更重要的前体群体^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠。这些HSP60交叉反应QA-1限制CD8的程度⁺ Te乐彩下载在K中的Te乐彩下载的reptoIre中表示^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} mouse is unknown.

与先前关于CD8的内存样表面表型的报告相反⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -} 小鼠，它们的记忆表面表型似乎在周边获得，而不是在胸腺中作为其独特的选择途径（25, 32）。该观察表明CD8⁺ 成人k周边的Te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠已经有稳态扩张的历史。以前的稳态增殖史^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ Te乐彩下载可能会影响转移到次级淋巴结环境后快速增殖的能力。这可以解释k k的稍微减少程度^{B - / -}D^{B - / -} CD8⁺ 将Te乐彩下载转移到淋巴压k中^{B - / -}D^{B - / -} 收件人与B6 CD8相比⁺ Te乐彩下载转移到淋巴结B6受体中。但是，多克隆群体IB限制CD8的程度⁺ Te乐彩下载可以经历稳态膨胀，可能受到不同群体的个体性质，其IB类配体特异性的个体性质，以及共同稳态因素的群体中的相互竞争力的影响。

更多，k的体内增殖中的稳健^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} CD8⁺ 如Brdu Incorporation所示，Te乐彩下载表明它们的持久性膨胀（图6⇑）。有趣的是，k的鲁棒外围增殖^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} CD8⁺ Te乐彩下载与膜蛋白v的大部分e乐彩下载相关，表明e乐彩下载死亡丰富以及恒定的膨胀;这也被观察到CD4⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 鼠标（数据未显示）。由于其持久的稳态扩张，k的周边的Te乐彩下载中可能是生长因子和营养素的竞争激烈^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 由于需要稳态因素的生存和提高代谢要求而导致的老鼠。 Te乐彩下载中的这种竞争可能导致他们没有获得所需的稳态因子和营养素，导致促进状态和快速的e乐彩下载周转率（53, 54, 55）。

CD8的有限胸腺产量也很有趣⁺ 在k中观察到的te乐彩下载^{B - / -}D^{B - / -} 老鼠 persists in K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠。这似乎表明大多数IB限制的CD8的Intrathymic利基⁺ 和 CD4⁺ Te乐彩下载前体高度专业化，由其非传统的胸腺选择推断出来（32, 56, 57）。 IB类分子的低e乐彩下载表面表达水平可能本质地限制了它们有效地选择IB限制CD8类的能力⁺ Te乐彩下载。此外，因为IB类分子是寡聚的，但它们倾向于结合有限的肽，尽管QA-2可以结合比其他IB分子的更广泛的肽（58, 59, 60, 61）。此外，虽然关于IB肽复合物的稳定性少少，但用QA-1研究^b indicate that Qa-1^b与最佳结合H-2K相比， - 肽复合物非常不稳定^b-siinfekl复合物，其可能是其他IB分子的特征（31）。将内源性自肽，不稳定的IB肽复合物和低级IB表面表达一起具有有限的多样性可能导致静脉内配体的非常严格的竞争，以介导IB型抑制Te乐彩下载的选择。使用CD4观察到介导Te乐彩下载阳性选择Te乐彩下载的肿瘤性配体的竞争⁺ TCR-转基因Te乐彩下载特异于限制选择肽（62）。此外，用于IB类限制的CD8类的替代选择途径⁺ Te乐彩下载可能相对效率低，导致胸腺输出有限。继续研究IB类分子的性质，由IB类分子选择的多克隆Te乐彩下载的特异性以及胸腺发育途径在描绘定义其有限胸腺输出的压力方面至关重要。

进一步的兴趣是CD4的性质和特异性⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} mouse. CD4⁺ 尽管不存在可检测的MHC II分子，但Te乐彩下载在这些动物中构成大部分外周Te乐彩下载。 CD4的胸腺输出⁺ Te乐彩下载也显着降低。喜欢CD8.⁺ T cells, the CD4⁺ Te乐彩下载可能经历广泛的稳态扩张，与记忆/激活表型（数据未显示）一致。外围Te乐彩下载曲目在K中显然是多克隆的^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 鼠标在CD8中具有不同Vβ链的使用⁺ 和 CD4⁺ 人口。在外围CD4中⁺ Te乐彩下载 in the K^{B - / -}D^{B - / -}.ciita.^{- / -} mouse, CD4⁺CD25^+/-FoxP3⁺ T调节e乐彩下载持续到百分比，作为Inkte乐彩下载。但是，大多数这些外围CD4⁺ Te乐彩下载具有未知的MHC特异性，可能代表IB级别的CD4的新型群体⁺ Te乐彩下载或Te乐彩下载通过与MHC无关的途径产生。研究正在进行中，以进一步表征CD4的起源，特异性和功能⁺ Te乐彩下载 in K^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} mice.

已经记录了稳态膨胀，由于Te乐彩下载对稳态线索的差异能力，显着地塑造了外周Te乐彩下载曲目。63）。我们目前的研究表明，IB级限制的CD8⁺ Te乐彩下载需要与IB类分子的相互作用进行稳态增殖。以前的报道发现，对于自我MHC-肽配体的外周中的幼稚Te乐彩下载中存在克隆竞争，并且对于这些配体的TCR的相对亲和力增强了它们的友好膨胀能力（8, 12, 63）。鉴于IB类分子和IB类限制的Te乐彩下载的独特特征，包括H2-M3和QA-2限制TCR的相对配体滥己，QA-1肽的快速缩小率，以及低级IB表面表达，IT有趣的是，这些稳态因素会影响外围等级IB限制的T Celltoire（31, 59, 60, 61, 64, 65）。此外，幼稚类IB限制Te乐彩下载需要对其稳态和生存期需要生长因子的程度，例如IL-7和IL-15，需要进行稳态和生存。

最近的出版物^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 同样地报告了小鼠报告了IB级限制的CD8⁺ Te乐彩下载调解系统性自身免疫，包括12周龄（66）。我们的结果与这些调查结果不一致。我们k中的动物^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 殖民地不会发展淋巴抑制性疾病，脾肿大或肠道肿胀。我们已经观察到少量直肠脱垂的动物。应该指出的是k^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠特别易于常见的特异性病原体自由小鼠设施感染，特别是幽灵，这是非常普遍的，并且在大多数机构都没有经常测试（67）。在我们的K.^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠殖民地，所有开发直肠脱垂的老鼠也是幽灵 PCR的粪便阳性，类似于IL-10的结果^{- / -} 老鼠 (68, 69）。应该注意的是，所示的所有数据都代表幽灵 - 免费小鼠，因为它已被殖民地根除。我们也有严重观察到的异常肠系结构，包括感染动物的肠系膜淋巴结的扩大。在肠道中，该观察到该观察的程度代表肠道IB限制的IB限制Te乐彩下载的耐受性。

有趣的是，耐受机制持续存在^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 小鼠，具有功能性CD4⁺CD25^+/-FoxP3⁺ 尽管没有MHC II表达（未显示数据），但仍存在。最近公布的研究表明，功能性Tregs，都是CD4⁺ 和 CD8⁺，忍受MHC II缺陷的小鼠（70, 71, 72）。其他公差机制也可能正常运行k^{B - / -}D^{B - / -}CIITA.^{- / -} 老鼠。以前的工作在调节病原自身反应性Te乐彩下载的调节中具有含有竞争性稳态（15）。此外，由IB级限制的Te乐彩下载介导的调节活动涉及来自几个不同的子集;然而，关于这些Te乐彩下载的生物学以及它们的抑制活动机制有很多遗体73, 74, 75, 76, 77, 78）。类IB限制Te乐彩下载的程度可以介导调节活动，并且本身正在研究受免疫监测。

致谢

我们感谢新建辰博士和肖博士为乐于助人的建议。我们还感谢James Johnson，Jacob Bailey，Carolyn Dehner和Rita Jen进行技术援助。

披露

作者没有财务利益冲突。

脚注

本文的出版费用部分按付款方式部分支付。因此，本文必须明白广告按照18 U.S.C.第1734节仅表明这一事实。
↵1 该工作得到了国家健康机构授予AI33614，AI20554（P.E.J.）和AI055434（D.C.J.）的支持。
↵2 D.C.J.和l.m.r.-l.对这项工作同样贡献。
↵3 地址对应和转载对彼得E. jensen，犹他大学病理部的彼得E.Jensen博士的申请请求，30南部，20100年北部，盐湖城5C124，UT 84132。电子邮件地址： Peter.jensen {at} path.utah.edu
↵4 本文中使用的缩写：Treg，监管Te乐彩下载; MHC II，MHC II类; Inkt，不变的NKT; HSP60，热休克蛋白60。

已收到 2007年8月29日。
公认 2007年12月13日。

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