哮喘的总发病率，严重程度和患病率急剧上升，而儿童的痛苦增加了（1）。目前，哮喘患者使用吸入性或口服类固醇联合支气管扩张剂，使用非特异性炎症反应抑制剂进行治疗，但这些治疗方法的总体长期成功性尚有争议。尽管有多种促进严重哮喘反应的因素，但支气管周炎症似乎是常见的潜在因素。有大量证据表明，过敏性炎症反应是由Th2型e乐彩下载因子（包括IL-4，IL-5和IL-13）驱动的（2）。e乐彩下载因子的来源包括淋巴e乐彩下载，肥大e乐彩下载和嗜酸性粒e乐彩下载，它们均参与过敏性哮喘反应。控制这些参与e乐彩下载的优先募集和激活的机制一直是致力于发现治疗策略的主要重点。趋化因子是一组对白e乐彩下载募集和活化有显著作用的e乐彩下载因子。迄今为止，研究人员之间的一个普遍观念是，阻断正确的趋化因子或趋化因子受体应显着减弱驱动哮喘反应的白e乐彩下载群体的积累和/或活化。尽管许多数据都来自哮喘的动物模型，但在减轻疾病方面有几个方面似乎很有希望。
传统上，趋化因子根据其序列同源性和前两个半胱氨酸残基C-X-C（α）和C-C（β）的位置分为两个主要类别。目前，已鉴定出16个CXC配体（CXCL1–16）和28个CC配体（CCL1–28）。还有两个次要组，CX3C和C，它们都只有一个已标识的成员。许多趋化因子最初具有多个分配给这些分子的名称。但是，该领域内的共识已经标准化了它们的术语（3）。这些趋化因子配体与G蛋白偶联的7个跨膜蛇纹石受体结合，但功能和e乐彩下载表达模式仍需要分类。存在六种已知的CXC趋化因子受体，十种已知的功能性CC趋化因子受体，以及至少两种不发信号的已知受体（DARC和D6），但能够与可能充当诱饵受体的CC和CXC趋化因子结合。了解趋化因子生物学的复杂性来自单个趋化因子与多种受体的混杂结合，而单个受体可以结合多种趋化因子。趋化因子在哮喘反应期间具有多种功能，与募集，e乐彩下载活化/脱粒，分化以及直接改变免疫反应有关（4）。过敏原激发后对哮喘患者气道中趋化因子的鉴定最初表明，这些分子可能在白e乐彩下载积累中起重要作用（5）。此外，不同的趋化因子受体在浸润e乐彩下载群，特别是淋巴e乐彩下载和嗜酸性粒e乐彩下载上的表达，为减少这些e乐彩下载群的流入提供了诱人的机会。
炎性或诱导型趋化因子受体用于治疗干预
趋化因子研究最耗时的方面之一是确定在疾病进展过程中阻断的相关趋化因子或受体。最初，抑制支气管周围炎症的任务似乎很简单：阻止炎症反应过程中过度产生的趋化因子活性。然而，气道疾病进展的现实是，这些趋化因子中有许多具有重叠/混杂的受体结合模式，诱导了多种趋化因子。由于存在后一个问题，治疗干预的重点已转移到中断关键效应e乐彩下载群使用的单个受体系统上。第一个靶标之一CCR3在募集的嗜酸性粒e乐彩下载上高度表达（6, 7），是哮喘炎症最典型的e乐彩下载，最常与疾病的严重程度相关（8）。随后的研究还发现，CCR3在肥大e乐彩下载，嗜碱性粒e乐彩下载和Th2型e乐彩下载亚群上表达，为靶向CCR3调控哮喘发病机制中许多e乐彩下载群的募集和/或活化提供了更多的理由。尽管在用抗CC趋化因子配体（CCL）治疗的变态反应动物中获得了阳性数据2 11 / eotaxin（CCR3选择性激动剂）（9），CCL11检查 -/- 小鼠在变应性气道反应的发病机理中没有显示出趋化因子的明确作用（ 10）。但是，CCR3 -/- 小鼠显示出嗜酸性粒e乐彩下载募集减少和气道高反应性的预期表型（11, 12），使用抗CCR3 Ab治疗可重复产生效果（13）。使用特定CCR3拮抗剂的研究应更清楚地表明CCR3是否为干预目标。
我们对淋巴e乐彩下载亚群表达何种趋化因子受体的许多知识，来自体外或批量培养的克隆e乐彩下载的体外分析，这些e乐彩下载在e乐彩下载因子环境发生变化（Th1 vs Th2）的情况下经历了多轮再刺激。这些研究导致了一种范式，即Th1型e乐彩下载差异表达CXCR3和CCR5，而Th2型e乐彩下载表达CCR3，CCR4和CCR8（ 14, 15）。这些体外数据是一致的，可重复的，并且至少部分地建立了针对偏斜疾病表型中的特定受体的逻辑。对于哮喘炎症而言确实如此，哮喘炎症似乎取决于Th2型反应。显然，趋化因子及其受体对于在过敏原激发期间将淋巴e乐彩下载募集到气道中至关重要（16, 17）。尽管使用哮喘患者气道e乐彩下载进行的研究已经确定了产生IL-4的淋巴e乐彩下载与CCR4 / CCR8表达的相关性（18），动物模型并不总是支持这些受体的主要作用。初步研究表明，T淋巴e乐彩下载通过CCR3介导的事件迁移，随后在CCR4介导的机制诱导的时间不同阶段迁移（19）。然而，在缺乏CCR4的动物中，最显着的作用不是对过敏反应本身，而是集中在改变的先天免疫反应上，该反应已在内毒素和抗真菌反应中进行了检查（20, 21）。同样，CCR8的使用 -/- 小鼠在整体生理结果方面提供了完全不同的结果，在源自三个不同实验室的CCR8缺陷型小鼠中，在变应原攻击后并未改变（22, 23, 24）。但是，其中一项使用三种不同的Th2e乐彩下载因子介导的模型的研究表明，嗜酸性粒e乐彩下载相关的炎症反应发生了改变（24）。后者的发现得到了证明CCR8在嗜酸性粒e乐彩下载上的表达和功能的研究的支持（25, 26）以及在研究中阻断CCR8特异性配体CCL1（27）。这些看似相互矛盾的数据可能与其他研究相吻合，其他研究表明体内偏斜反应衍生的淋巴e乐彩下载上优先趋化因子受体表达几乎没有相关性（28, 29）。来自不同模型的实验数据之间的这些差异令人不安，但是这个问题已成为一个经常性的主题，尤其是对于由基因改变的动物（例如基因敲除）产生的数据。尽管已经取得了一些成功，但针对与哮喘相关的炎症反应过程中诱导的特定趋化因子受体的靶向治疗尚无定论。
稳态或组成型趋化因子受体
趋化因子受体被进一步分为不同的子集，反映了它们在免疫和炎症反应中的作用。在过去的几年中，已经明确了与淋巴e乐彩下载和APC的稳态循环有关的趋化因子受体与在免疫激活过程中与迁移有关的趋化因子受体的明确定义（30, 31）。尽管如上所述，哮喘发炎的努力集中于靶向参与效应子/炎症e乐彩下载迁移进入组织的趋化因子受体，但是在这些肺部反应期间，与白e乐彩下载稳态迁移有关的受体的检查已被大大忽略。几种趋化因子受体已被分类为在免疫反应中具有主要的稳态功能。 CCR7 / CCL21相互作用被确定为与L-选择素协同作用的高内皮小静脉结合和进入淋巴结的关键分子。 CXCR5被认为是将e乐彩下载定位于次级淋巴器官滤泡的Be乐彩下载受体（32）。原始观察结果确定了CXCR4在Be乐彩下载和幼稚CD4上的表达+ e乐彩下载并参与进入淋巴结（33, 34）。 Ag激活后，CCR7和CXCR4均从e乐彩下载表面有效下调，这可能表明它们有能力移出淋巴结。另一个稳态受体CCR6存在于未成熟的树突状e乐彩下载和Be乐彩下载上。一旦激活，树突状e乐彩下载就会迅速从表面失去CCR6，并上调CCR7定向迁移到淋巴结中进行Ag呈递。因此，这些受体在一起似乎主要负责淋巴e乐彩下载和APC定向迁移到淋巴结中，从而激活Ag和进行免疫监视。
除了在幼稚淋巴e乐彩下载上存在以外，现在还已经在记忆/激活表型以及偏斜的辅助e乐彩下载群的T淋巴e乐彩下载上鉴定了受体，例如CXCR4，CXCR5，CCR6和CCR7。35, 36, 37, 38, 39）。最近的研究进一步将记忆e乐彩下载定义为分别基于CCR7的上调或下调表达而具有中央记忆或效应记忆表型（40），以及在大多数静止的Th1和Th2偏斜群体中的表达（41）。这些标记记忆/活化e乐彩下载的受体可能是针对改变慢性病严重程度的最有效的趋化因子受体。现有文献中已经支持了这种观点，其中针对CXCR4或CCR6在过敏性气道反应模型中起到了有益的作用（42, 43, 44）。研究表明，在阻断CXCR4的情况下，无论受体或配体（CXCL12）是否被阻断（42）。使用特定的CXCR4拮抗剂，还观察到了将反应偏向更理想的Th1反应的其他作用（43）。与CXCR4结果相反，CCR6研究 -/- 小鼠表现出CD4迁移改变+ 到肺部的淋巴e乐彩下载表明组织特异性迁移发生了改变（44）。由于CCR6存在于多种e乐彩下载群体中，包括Be乐彩下载，未成熟的树突状e乐彩下载和嗜酸性粒e乐彩下载，因此将这些相互作用包括在炎症改变的任何模型中可能很重要。然而，最近的研究证实，改变的Te乐彩下载募集入肺是CCR6可能的缺陷之一。 -/- 小鼠（我们未发布的数据）。对于CXCR4和CCR6研究的结果可能有多种解释，包括中断正常的记忆/活化淋巴e乐彩下载向淋巴器官或靶标组织的运输模式，以及减少肺部募集和表达这些受体的嗜酸性粒e乐彩下载的活化。鉴于这些结果，还应研究其他稳态受体，特别是CXCR5和CCR7在慢性炎症性疾病进展中的潜在作用。
靶向趋化因子受体，以减轻气道重塑和粘液过度产生
趋化因子阻断仅减弱免疫e乐彩下载迁移的传统观点已得到扩展，以包括其对结构e乐彩下载功能的影响。哮喘以及其他肺部疾病的潜在破坏性方面包括诱发气道重塑（纤维化）和粘液过度产生（ 2）。这两个方面都可能对哮喘的病理生理变化起重要作用。变应性哮喘患者的气道中存在气道基底膜下的间质胶原增多和上皮下纤维化，并与反应性增强相关。有证据表明，CCL2增强了成纤维e乐彩下载的胶原沉积，增加了TGFβ的产生，并增强了纤维的增殖（45, 46）。因此，哮喘患者的肺中这种趋化因子的表达增加可能会导致气道重塑，从而加剧气道高反应性。实际上，现在有几项研究已将肺成纤维e乐彩下载中CCR2（CCL2特异性受体）的表达与重塑肺部疾病相关联（47, 48, 49 ）。
杯状e乐彩下载化生/增生和粘液产生的发展是导致长期气道生理功能障碍的慢性哮喘反应的标志之一。使用慢性动物模型 烟曲霉 导致杯状e乐彩下载增生/转移的致敏和刺激，使用CXCR2鉴定出疾病的显着减轻 -/- 老鼠 （ 50）。这种机制已被呼吸道合胞病毒诱导的气道反应过度和粘液过度产生所支持，当在受感染的小鼠中阻断CXCR2功能时，杯状e乐彩下载的化生/增生，粘液基因和粘液蛋白显着减弱（51）。有趣的是，IL-8（CXCR2配体）的过度表达与粘液的过度产生之间存在着很强的相关性（52, 53）。因为CXCR2通常与嗜中性粒e乐彩下载相关，也可以在活化的单核e乐彩下载/巨噬e乐彩下载和嗜酸性粒e乐彩下载上找到（25, 54, 55, 56），可能与哮喘有显着相关性。第二种受体CCR2也已通过使用IL-13转基因气道过度生产模型与粘液过度生产相关联，其明显的病理学后果集中于气道纤维化和粘液过度生产（48）。尽管后面的这些研究并未清楚地确定其机制，但它表明主要在巨噬e乐彩下载上表达的CCR2可能在气道疾病中诱发多种病理表现。与这些最新的报道一致的是，最近的研究表明，将重组趋化因子KC（一种CXCR2配体）或单核e乐彩下载趋化蛋白-1（一种CCR2配体）滴注到幼稚小鼠的气道中会诱发杯状e乐彩下载增生/间变性和黏液生成并伴随表皮肺内生长因子受体（EGFR）的上调（57）。因此，将趋化因子受体表达，白e乐彩下载活化和气道粘液过度产生联系在一起的机制可能是通过上皮e乐彩下载中EGFR介导的事件。趋化因子可能通过诱导EGFR配体（例如肝素结合EGF）从浸润的白e乐彩下载中释放而介导这些气道事件，从而促进杯状e乐彩下载增生和/或粘液产生，如先前所确定的（58, 59），这一想法得到了另一种7跨膜受体血小板活化因子受体（60）。这个概念总结在图1中。⇓ 并证明了潜在的病理机制的复杂性是源于通过趋化因子受体激活炎症e乐彩下载，随后触发释放上皮e乐彩下载的EGFR配体释放。对这些有趣的初步观察结果的进一步分析可能使针对这些受体的靶向治疗对于在阻塞性肺疾病的特定患者人群中减轻慢性气道疾病的特定方面具有吸引力。
图1。
导致哮喘患者气道内粘液过度产生的潜在激活途径。
概要
哮喘疾病进展过程中表达的各种趋化因子及其受体的鉴定和表征导致了一个发展中的概念，即尽管提出了许多靶标，但仍需完成受体的特异性描述。我们对哮喘类型反应（尤其是涉及慢性阶段的反应）进行过程中趋化因子受体功能的不断发展的分析，很可能会发现与意外的趋化因子受体生物学有关的新功能。
- 已收到 2003年3月17日。
- 公认 2003年4月18日。
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